鼻咽癌
與放療聯合治療Ⅲ/Ⅳ期疾病
胰腺癌
與吉西他濱聯合治療K-Ras野生型局部晚期和/或轉移性疾病
頭頸部鱗癌
與同步放化療聯合治療局部晚期疾病

本說明書不良反應描述了在臨床研究中觀察到的可能與本品相關的不良反應的近似發生率。由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
表1列出了尼妥珠單抗在中國鼻咽癌Ⅱ期研究、中國胰腺癌Ⅲ期研究(Notable研究)、德國PCS07研究、印度頭頸部鱗癌Ⅲ期研究以及古巴、德國、加拿大等國家進行的共10項臨床研究(564例)中觀察到的不良反應。
不良反應的頻率術語定義如下：
十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；偶見(≥1/1,000，＜1/100)；罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)；十分罕見(＜1/10,000)。
表1 臨床試驗中觀察到的尼妥珠單抗不良反應(按首選術語描述)
上市后經驗
尼妥珠單抗在中國上市后使用過程中報告了以下不良反應(表2)，均為罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)或十分罕見(＜1/10,000)的不良反應，這些不良反應均發生于尼妥珠單抗與放化療聯合使用時，且來自樣本量不確定人群中的自發報告。因不能完全排除聯合使用時尼妥珠單抗潛在發生不良反應的可能性，下表中列出經評估可能與尼妥珠單抗有關的不良反應。
表2 上市后自發報告的不良反應

鼻咽癌：
Ⅰb期臨床試驗：由中國醫學科學院腫瘤醫院完成，該試驗分為50mg、100mg、200mg三個劑量組，每組3例晚期鼻咽鱗狀細胞癌患者，每周1次，8周為一個療程。9例可評估患者用藥后主要不良反應為：2例出現Ⅰ度發熱；5例出現一過性的低熱，未經處理自行恢復正常；1例出現Ⅰ度體重下降。未見低血壓、皮疹、肌痛、頭痛、寒戰、定向障礙、嘔吐及血尿等不良反應。
Ⅱ期臨床試驗：由中國醫學科學院腫瘤醫院負責，全國共7所新藥臨床試驗基地共同參與完成了隨機、開放、多中心臨床試驗。共137例晚期鼻咽鱗狀細胞癌(Ⅲ期或Ⅳ A-B期)患者入組，免疫組化法檢驗均為EGFR中高表達。全部患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組70例患者接受尼妥珠單抗聯合根治性放射治療。用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次100mg，第一次給藥時間在放射治療的第一天，并在開始進行放射治療前完成。之后每周給藥1次，共8周(與放療同步結束)。對照組67例患者接受單純根治性放射治療。
研究結果：比較治療前、治療中(50Gy)、治療結束及治療后第5周和第17周的輔助檢查(包括鼻咽MRI、頸部和腹部B超、胸部正側位X線片)結果，根據WHO實體瘤療效評價標準，于治療結束、治療后第5周和第17周分別對原發灶和頸部轉移淋巴結進行療效評價。
1.腫瘤完全緩解率(CR率)：137例患者中，130例可評估，試驗組腫瘤CR率與對照組相比顯示出差異(表3)。
表3 試驗組與對照組CR率比較(％)
*秩和檢驗
2.腫瘤有效率(CR PR)：治療后第17周，試驗組有效率為100.00％，對照組為90.91％，顯示出差異(P=0.02)。
3.卡氏評分(Karnofsky)和體重變化觀察：
本試驗對治療前后的卡氏評分和體重變化進行了檢測。于治療結束、治療后第5周和第17周3個觀測點，試驗組和對照組卡氏評分未顯示出差異(P＞0.05，表4)。治療結束、治療后第5周，試驗組和對照組體重下降未顯示出差異(P值分別為0.930和0.082)，而治療后第17周，試驗組患者的體重恢復比對照組明顯(P=0.026，表4)。
表4 卡氏評分和體重變化觀察( ±S)
*秩和檢驗
**指治療過程中的體重下降
4.三年隨訪生存結果：
表5 三年隨訪生存數據
該臨床試驗的五年隨訪尚在進行中。
胰腺癌：
德國PCS07研究：全球16家臨床試驗中心共同參與完成了隨機、對照、雙盲、多中心臨床試驗，共186例局部晚期或轉移性胰腺癌患者納入分析。試驗組93例患者接受尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療，用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次400mg，每周一次，直至疾病進展或無法耐受。吉西他濱1000mg/m2，連用3周，休息1周，4周1個療程，直至疾病進展或無法耐受。對照組93例患者接受安慰劑和吉西他濱治療。兩組的性別、年齡、疾病類型、KPS評分、K-Ras基因狀態等基線特征相似。
研究結果：ITT人群中，試驗組中位總生存期(mOS)較對照組延長2.6個月(8.6個月 vs. 6.0個月，P=0.03)。進一步分層分析發現，在K-Ras野生型亞組中，試驗組mOS延長近6個月(11.62個月 vs. 5.67個月)，死亡風險下降42％(HR=0.58)，試驗組1年總生存率顯著高于對照組(53.8％ vs. 15.8％，HR=0.32，P=0.026)。試驗組中位無進展生存期(mPFS)較對照組顯著延長(5.1個月 vs. 3.4個月，HR=0.68，P=0.02)。進一步分層分析發現，在K-Ras野生型亞組中，試驗組mPFS較對照組延長4.53個月(7.00個月 vs. 2.47個月，P=0.07)。與對照組相比，試驗組患者的mOS和mPFS均有顯著獲益(見表6和圖1)。
表6 生存隨訪結果
*IPCW
圖1 德國PCS07研究的總生存期K-M曲線圖(ITT)
Ⅲ期臨床試驗(Notable研究)：中國共25家臨床試驗中心共同參與完成了前瞻性、隨機、雙盲、多中心臨床試驗，共82例K-Ras野生型局部晚期或轉移性胰腺癌患者納入分析。試驗組41例患者接受尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療，用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次400mg，第一次給藥時間在吉西他濱治療的第一天，并在開始進行吉西他濱治療前完成。之后每周給藥1次，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性反應或受試者要求退出試驗，患者同時接受吉西他濱治療。對照組41例患者接受安慰劑和吉西他濱治療。兩組的年齡、性別、手術史、疾病類型等基線特征均衡可比。
研究結果：全分析集(FAS)人群中，試驗組的中位生存期(mOS)較對照組延長2.4個月(10.9個月 vs. 8.5個月，P=0.024)，1年OS率提高63％(43.6％ vs. 26.8％，P=0.024)；符合方案集(PPS)人群中，試驗組mOS較對照組延長3.0個月(11.5個月 vs. 8.5個月，P=0.010)，1年OS率提高58％(45.9％ vs. 29.0％，P=0.010)；FAS人群中，試驗組的中位無進展生存期(mPFS)為4.2個月，對照組為3.6個月(P=0.013)。與對照組相比，試驗組患者的mOS和mPFS均有顯著獲益(表7和圖2)。
表7 生存隨訪結果
*RMST
圖2 Notable研究的總生存期K-M曲線圖(FAS)
頭頸部鱗癌：
Ⅲ期研究：采用開放、隨機對照研究設計，共隨機入組536例局晚期頭頸部鱗癌患者。試驗組268例患者接受尼妥珠單抗聯合順鉑和放療，用藥方法為尼妥珠單抗每次200mg，首次給藥應在放療前開始，放療開始之后每周給藥一次，連續使用7周以上，患者同時接受順鉑和放療；對照組268例患者接受順鉑和放療。
兩組的年齡、性別、腫瘤類別、總體分期、ECOG PS評分等基線特征均衡可比。
研究結果：主要研究終點為2年PFS率，試驗組比對照組提高了11.7％(61.8％ vs. 50.1％，p=0.004)，進展風險降低31％(HR=0.69)。次要研究終點：試驗組2年無病生存(DFS)率比對照組提高了11.7％(60.2％ vs. 48.5％，p=0.008)，復發風險降低29％(HR=0.71)；試驗組2年局部區域控制(LRC)率比對照組提高了9.9％(67.5％ vs. 57.6％，p=0.006)，局部進展風險降低33％(HR=0.67)；試驗組2年OS率比對照組提高了6.1％(63.8％ vs. 57.7％，p=0.163)，死亡風險降低16％(HR=0.84)(見表8和圖3)。
表8 生存隨訪結果
圖3 印度Ⅲ期研究的無進展生存期K-M曲線圖

藥理研究：EGFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170KD，其胞內區具有特殊的酪氨酸激酶活性。體內和體外研究顯示，尼妥珠單抗可阻斷EGFR與其配體的結合，并對EGFR過度表達的腫瘤具有抗血管生成、抗細胞增殖和促凋亡作用。
毒理研究：對小鼠和綠猴進行尼妥珠單抗的單次給藥急性毒性試驗，劑量分別為1.42mg/kg、7.14mg/kg、28.57mg/kg、57mg/kg，相當于人用劑量的0.85倍至34倍，未見毒性反應，單劑量重復給藥試驗未見毒性跡象。綠猴體內6個月的長期毒性試驗，劑量分別為3.3mg/kg和33mg/kg，相當于人用劑量的2倍和20倍，血生化、心電圖、體重、各器官病理組織學檢查均未見異常，未見長期靜脈注射所導致的動物皮膚損害。對小鼠和家兔進行的局部耐受性試驗，注射局部未見靜脈刺激反應。用成人不同組織的冰凍切片進行交叉反應試驗，顯示尼妥珠單抗和人體組織(如心臟、血管、腎臟和肺)無交叉反應。尚未進行致癌、致突變和生殖損害的特殊毒性研究。