停藥 根據(jù)當前的臨床實踐, 如需停止服用左乙拉西坦, 建議逐漸停藥（例如：成人和體重 50 kg 或以上的青少年每隔 2~4 周, 每次減少 500 mg，每日 2 次；體重<50 kg 的兒童和青少年應每隔 2 周，每次減少 10 mg/kg，每日 2 次）。 血細胞計數(shù) 左乙拉西坦給藥后，曾被描述過與之有關的血細胞計數(shù)下降（中性粒細胞減少、粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少和全血細胞減少）。建議出現(xiàn)明顯無力、發(fā)熱、反復感染或凝血障礙的患者接受全血細胞計數(shù)的檢測。 腎功能不全 對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調整，對于嚴重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進行腎功能檢測，患者的服用劑量需參照[用法與用量]。 自殺 曾有關于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報道。基于隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關于該風險增加的機制尚屬未知。 因此，應該監(jiān)測患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時，患者（及患者的護理人）應尋求醫(yī)療幫助。 兒科人群 在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而，在認知、智力、成長、內分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。 對駕駛和應用機器影響 左乙拉西坦對駕駛和操作機器的能力有輕度或中度的影響。 因為個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會出現(xiàn)嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些患者，如果進行技巧性操作時，如駕駛汽車、操作機械，建議給予警示。在確定患者從事這些活動的能力不受影響之前，不建議患者駕駛汽車或操作機械。

有生育能力的女性 對于有生育能力的女性，應給予專家意見。當一名婦女計劃懷孕時，應評估左乙拉西坦治療。與所有抗癲癇藥一樣，應避免突然停用左乙拉西坦，因為這可能導致突發(fā)性癲癇發(fā)作，可能對孕婦和未出生的胎兒產(chǎn)生嚴重的后果。在可能的情況下，應首選單藥治療，因為多種抗癲癇藥（AED）治療的先天性畸形風險可能高于單藥治療，這取決于相關抗癲癇藥。 *孕婦 * 大量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數(shù)據(jù)（超過 1800 名，其中超過 1500 名暴露于妊娠早期）未提示嚴重先天畸形風險顯著增加。關于宮內暴露于左乙拉西坦單藥治療的兒童出生后其神經(jīng)發(fā)育狀況只有有限的證據(jù)。然而，目前的流行病學研究（針對大約 100 名兒童)并未提示神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲風險的增加。必須經(jīng)過仔細評估認為是臨床需要后，左乙拉西坦可在懷孕期間使用。在這種情況下，建議使用最低有效劑量。妊娠期間的生理變化會影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦?jié)舛冉档鸵延袌蟮馈Ｔ谌焉锿砥?，左乙拉西坦?jié)舛鹊慕档透黠@（最高降幅為妊娠前基線濃度的 60％）。應確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當?shù)呐R床指導。 哺乳 左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議病人在服藥同時哺乳。若在哺乳期間左乙拉西坦治療是必須的，則需權衡該治療的獲益/風險與哺乳的重要性。 生育能力 動物研究表明左乙拉西坦對生育能力無影響。但尚無臨床研究資料，對人類生育能力的潛在風險不詳。

體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內獲得的高于Cmax水平的濃度時左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動力學相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。 左乙拉西坦血漿蛋白結合率低（[10％），不易產(chǎn)生因與其他藥物競爭蛋白結合位點所致臨床顯著性的相互作用。 臨床藥代動力學研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗中通過藥代動力學篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學相互作用。 左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用 苯妥英 左乙拉西坦（每日3000 mg）對難治性的癲癇病人苯妥英藥代動力學特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應用也不影響本品的藥代動力學特性。 丙戊酸鈉 左乙拉西坦（1500 mg每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學特性。丙戊酸鈉500 mg每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物ucb L057的暴露水平和排泄。 對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進行了評估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動力學特性。 兒童病人抗癲癇藥物的作用同時服用酶誘導型抗癲癇藥，本品體內表觀總清除率增加約22％。但無需進行劑量調整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。 其他藥物相互作用 口服避孕藥 服用左乙拉西坦（500 mg每日2次）不影響含有0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動力學特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明本品不影響避孕藥功效。應用口服避孕藥，并不影響本品的藥代學特性。 地高辛 服用左乙拉西坦（1000 mg每日2次）不影響每日劑量0.25 mg地高辛的藥代動力學和藥效學（ECG）特性。應用地高辛，并不影響本品的藥代學特性。 華法令 服用左乙拉西坦（1000 mg每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動力學特性。凝血時間不受左乙拉西坦影響。應用華法令，并不影響本品的藥代學特性。 丙磺舒 丙磺舒（500mg每日四次)，為腎小管分泌阻滯劑，會抑制左乙拉西坦的主要代謝物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應用其他主動分泌藥物對藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。

藥理作用 左乙拉西坦/是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用`的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚厥劑最大刺激誘導的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學^致驚厥劑能模擬一些伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的人復雜部分發(fā)作的特征。左乙拉西坦對復雜部分發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。 體外、體內試驗顯示，左乙拉西坦可抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常的神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步化和癲癇發(fā)作的傳播。 左乙拉西坦在濃度高至 10μM 時，對多種已知受體（如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA）、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)無親和力。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或 T-型鈣電流無影響，不直接易化 GABA 能神經(jīng)傳遞，但體外研-究顯示左乙拉西坦可對抗 GABA 激活電流和甘氨酸門控電流的負向調節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細胞的 N-型鈣電流。 在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結合位點，試驗顯示該特異性結合位點是突觸囊泡蛋白 SV2A，該蛋白被認為參與囊泡遞質外排（出胞）。雖然左乙拉西坦結合 SV2A 的分子學意義尚不清楚，但是在聽源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關類似物與 SV2A 的親和力存在強弱次序，該親和力強弱與抗發(fā)作活性相關。這提示左乙拉西坦與 SV2A 蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機制有關。 毒理研究 *遺傳毒性 * 左乙拉西坦 Ames 試驗、體外哺乳動物細胞 CHO/HGPRT 基因突變試驗、CHO 細胞體外染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗結果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和人體主要代謝物（ucb L057）在 Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗中結果均為陰性。 生殖毒性 在劑量高達 1800 mg/kg/天[以 mg/m2 或暴露量（AUC）計算，相當于人最大推薦劑量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。 在動物試驗中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予左乙拉西坦，劑量為 3600 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 12 倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加，發(fā)育毒性的無影響劑量為 1200 mg/kg/天，該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 4 倍）時，可見胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加；劑量為 1800 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 12 倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性；發(fā)育毒性的無影響劑量為 200 mg/kg/天。 雌性大鼠在妊娠期和哺乳期間經(jīng)口給予左乙拉西坦，在劑量 ≥ 350 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD）時，可見胎仔輕微骨骼畸形發(fā)生率增加、出生前和/或出生后生長遲緩；在劑量為 1800 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 6 倍）時，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗中發(fā)育毒性的無影響劑量為 70 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 0.2 倍），未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第三期和整個哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達 1800 mg/kg/天（以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 6 倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。 致癌性 大鼠摻食法給予左乙拉西坦 104 周，劑量為 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m2 或暴露量（AUC）計算，高劑量相當于 MRHD 的 6 倍]，未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦 80 周，劑量為 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m2 或暴露量計算，高劑量相當于 MRHD 的 2 倍），小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦 2 年，劑量為 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因無法耐受而降至 3000 mg/kg/天，該劑量以 mg/m2 計算相當于 MRHD 的 5 倍），未見致癌性。 *幼齡動物毒性 * 幼齡大鼠（4~52 日齡給藥）和幼齡犬（3~7 周齡給藥）給藥劑量達到 1800 mg/kg/日[以 mg/m2 計算，分別相當于 4~11 歲兒童和 12~17 歲青少年（體重 ≤ 50 kg）最大推薦劑量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。

左乙拉西坦是極易于/溶解和具有高度滲透性的化合物。呈線性代`謝，個體內和個體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。左乙拉西坦沒有性別、種族差異性和生理周期變異。左乙拉西坦的藥代動力學研究顯示健康志愿者和病人的藥代動力學數(shù)據(jù)具有可比性。 由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量 mg/kg 進行預測，因而沒有必要對左乙拉西坦^進行血藥濃度的監(jiān)測。 成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關性（服用左乙拉西坦片劑或左乙拉西坦液體制劑 4 小時后，唾液/血液藥物濃度比是 1~1.7）。 成人和青少年 吸收 左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近 100％。給藥 1.3 小時后，血藥濃度達峰，如果每日給藥 2 次，2 天后達到穩(wěn)態(tài)濃度，單次 1000 mg 及 1000 mg 每日 2 次重復給藥后，典型的峰濃度為 31 和 43 μg/ml。吸收時間與劑量無關，攝取食物不影響吸收程度。 分布 目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結合（<10％）。分布容積為 0.5~0.7L/kg，接近身體總水量。 生物轉運 左乙拉西坦在人體內并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（給-藥劑量的 24％）。主要代謝產(chǎn)物 ucb L057，并不由肝色素 P450 轉運體系轉化而來。體內大部分組織包括血細胞均可測定乙酰胺基團水解物。代謝產(chǎn)物 ucb L057 無藥理活性。 2 個少量代謝途徑也已經(jīng)確定，一個是羥化吡咯烷途徑（給藥劑量的 1.6％），另外是吡咯烷基團開環(huán)，大約占劑量的 0.9％。 其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的 0.6％。 目前體外試驗數(shù)據(jù)表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉。 體外試驗數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素 P450 異構（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1 和 1A2）葡萄糖醛轉移酶（UGT16，UGT11 和 UGT［pl6.2］）和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。 在人體肝細胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導作用。因而，左乙拉西坦和其他物質共同應用，通常不產(chǎn)生相互作用。反之亦然。 消除 成人血漿半衰期：7±1 小時，并不因給藥劑量不同，給藥途徑不同或者重復給藥而更改。平均體內總清除率為 0.96 ml/分鐘/kg。 藥物主要從尿液中排泄約為劑量的 95％（大約 93％ 在 48 小時內排泄）。從糞便內排泄的藥物僅僅占 0.3％。 在開始給藥的 48 小時內，累計左乙拉西坦及其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的 66％ 和 24％。 左乙拉西坦和 UCBL057 腎臟清除率分別為 0.6 和 4.2 ml/分鐘/kg，這表明左乙拉西坦通過腎小球濾過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關。 老年病人 老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了 40％（10~11 小時）。這與腎臟功能下降有關。 兒童（4~12 歲） 單劑量給藥（20 mg/kg），兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為 6.0 小時（6~12 歲）。其表觀清除率（體重調節(jié)后）約比癲癇成人高 30％。 兒童（4~12 歲）重復口服（20~60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后 0.5~1 小時達峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為 5 小時，表觀體內清除率約為 1.1 ml/分鐘/kg。 嬰兒和幼兒（1 個月~4 歲） 單劑量給予 10％ 口服溶液量（20 mg/kg）后，兒童患者（1 個月~4 歲）吸收迅速。給藥 1 小時后，血藥達峰。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3 小時）短于成人（7.2 小時），嬰幼兒的表觀體內清除率（1.5 ml/分鐘/kg）快于成人（0.96 ml/分鐘/kg）。 主要代謝產(chǎn)物 UCBL057 量，兒童低于成人。 腎功能損害患者 腎功能損害患者，其左乙拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內清除率取決于肌酐的清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調整每日維持劑量。 在腎病晚期無尿癥病人中，透析間期和透析期內，藥物的血漿半衰期分別為 25 和 3.1 小時。 在 4 小時的透析過程中，51％ 左乙拉西坦被分級去除。 肝功能損害 在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應的變化。大部分嚴重肝功損害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于 50％，其主要原因是合并腎功能受損。