患者選擇 本品用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌之前，必須采用經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)或其他經(jīng)驗證的 檢測方法確認(rèn)患者存在HRR 基因突變（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、 FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或RAD51C）。（參見適應(yīng)癥、臨床試驗）。 推薦劑量 本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.5mg，每日口服一次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn) 不可耐受的毒性。 恩扎盧胺的推薦給藥劑量請參閱恩扎盧胺藥品說明書。 接受本品和恩扎盧胺治療的患者還應(yīng)同時接受促性腺激素釋放激素(GnRH) 類似物治 療或應(yīng)已接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)。 給藥 本品在進(jìn)餐或空腹時均可服用。 整粒吞服，請勿打開或溶解膠囊。 若患者出現(xiàn)嘔吐或漏服一劑本品，應(yīng)在下一次給藥時繼續(xù)服用推薦劑量。 針對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 為控制不良反應(yīng)，根據(jù)嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)，可考慮減量或中斷治療。劑量減少建議見 表1。如果需要減少劑量三次以上，應(yīng)停止使用本品治療。 肝損害 肝損害患者建議無需調(diào)整劑量（參見臨床藥理）。 腎損害 對于中度(CLcr 30 – 59 mL/min) 和重度(CLcr 15 – 29 mL/min) 腎損害患者應(yīng)降低本品推 薦劑量。對于重度腎損害患者，應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)是否增加，并根據(jù)建議針對不良反應(yīng)調(diào) 整劑量。 對于輕度腎損害(CLcr 60 – 89 mL/min) 患者，建議無需調(diào)整劑量。目前尚未在需要血液 透析的患者中進(jìn)行本品的研究。 腎損害患者的推薦劑量 對于中度腎損害(CLcr 30 - 59 mL/min) 患者，本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.35 mg，每日口服一次。 對于重度腎損害(CLcr 15 - 29 mL/min) 患者，本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.25 mg，每日口服一次。 兒童及青少年 尚無兒童或青少年人群使用經(jīng)驗。 老年人 老年患者無需調(diào)整劑量（參見老年用藥和藥代動力學(xué)）。

以下有臨床意義的不良反應(yīng)在說明書的其他部分進(jìn)行描述： ??骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病（參見注意事項） ??骨髓抑制（參見注意事項） 臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床試驗在不同的條件下完成，無法直接比較一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良 反應(yīng)率和其他藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)率，且試驗結(jié)果未必反映實際應(yīng)用中的不良 反應(yīng)率。 在入組TALAPRO-2 研究的HRR 基因突變型mCRPC 患者中評估了本品與恩扎盧胺聯(lián) 合治療的安全性（參見臨床試驗）。患者被隨機(jī)分配接受本品0.5 mg 聯(lián)合恩扎盧胺 160 mg 每日一次(n = 197) 或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺160 mg 每日一次(n = 199)，持續(xù)用藥 直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。在接受本品治療的患者中，86％ 的患者暴露6 個 月或更長，60％ 的患者暴露1 年以上，18％ 的患者暴露2 年以上。 接受本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中有30％ 發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。在> 2％ 的患者中報 告的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括貧血(9％) 和骨折(3％)。1.5％ 的患者發(fā)生致命不良反應(yīng)，包括感 染性肺炎、COVID 感染和膿毒癥（各1 例患者）。 本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有10％ 的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。導(dǎo)致永久停 用本品的最常見不良反應(yīng)為貧血(4％)、疲勞、骨折、缺血性心臟病和脊髓壓迫（各1％）。 本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有58％ 的患者因不良反應(yīng)而中斷本品給藥。導(dǎo)致本品給 藥中斷的最常見不良反應(yīng)為貧血(42％)、中性粒細(xì)胞減少癥(15％)、血小板計數(shù)降低(9％) 和疲勞(5％)。 本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有52％ 的患者因不良反應(yīng)而減少本品劑量。導(dǎo)致本品劑 量減少的最常見不良反應(yīng)為貧血(43％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(15％)、血小板計數(shù)降低 (6％) 和疲勞(4％)。 在接受本品和恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中，最常見(≥ 10％) 的不良反應(yīng)（包括實驗室檢 查異常）為血紅蛋白減少、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、疲勞、血小板減少、鈣含 量減少、惡心、食欲減退、鈉減少、磷酸鹽減少、骨折、鎂減少、頭暈、膽紅素升高、 鉀減少和味覺倒錯。 表3 和表4 分別匯總了TALAPRO-2 研究中的最常見不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。在接受本品和恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中，< 10％ 的患者發(fā)生的臨床相關(guān)不良反應(yīng)包括 腹痛(9％)、嘔吐(9％)、脫發(fā)(7％)、消化不良(4％)、靜脈血栓栓塞(3％) 和口腔黏膜炎 (2％)。

骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病 在接受本品治療的患者中，曾報告有骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病(MDS/AML) 的情況，其中包括死亡病例。 總體而言，在臨床研究中，接受本品單藥治療的實體瘤患者中有0.4％ (3/788) 報告了 MDS/AML。在TALAPRO-2 研究中，接受本品聯(lián)合恩扎盧胺治療的511 例患者中有2 例(0.4％) 出現(xiàn)MDS/AML，接受安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺治療的517 例患者中有0 例(0％) 出現(xiàn)MDS/AML（參見不良反應(yīng)）。出現(xiàn)MDS/AML 之前，這5 例患者接受本品治 療的持續(xù)時間分別為0.3、1、2、3 和5 年。這些患者大多數(shù)既往接受過鉑類藥物化療 和/或其他損傷DNA 的療法（包括放射治療）。 在患者從既往化療引起的血液學(xué)毒性中充分恢復(fù)之前，不要開始本品治療。使用本品治 療期間，每月應(yīng)監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)。如果血液學(xué)毒性持續(xù)存在，則中斷本品給藥并且每周 監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)直至恢復(fù)。如果4 周內(nèi)血細(xì)胞計數(shù)水平尚未恢復(fù)，則將患者轉(zhuǎn)至血液 科醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步檢查，包括骨髓分析和采集血樣進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。如果確診 MDS/AML，則停用本品。 骨髓抑制 在接受本品治療的患者中，已報告有骨髓抑制的情況，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和/或血小板減少癥（參見不良反應(yīng)）。 在接受本品單藥治療的患者中，分別有39％、21％ 和15％ 的患者報告了≥3 級的貧血、 中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。由于貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥而停 藥的患者比例分別為0.7％、0.3％ 和0.3％。 在TALAPRO-2 研究中接受本品聯(lián)合恩扎盧胺治療的患者中，分別有45％、18％ 和8％ 的患者報告了≥3 級的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。總體而言，39％ 的患 者(199/511) 需要紅細(xì)胞輸注，其中22％ (111/511) 需要多次輸注。由于貧血、中性粒細(xì) 胞減少癥和血小板減少癥而停藥的患者比例分別為7％、3％ 和0.4％。 在患者從既往治療引起的血液學(xué)毒性中充分恢復(fù)之前，不要使用本品治療。使用本品治 療期間，應(yīng)每月監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)。如果血液學(xué)毒性未在28 天內(nèi)緩解，則停用本品并將 患者轉(zhuǎn)至血液科醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步檢查，包括骨髓分析和采集血樣進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析 （參見用法用量）。

P-gp 抑制劑的影響 尚未研究本品與恩扎盧胺聯(lián)合用藥時同時使用P-gp抑制劑對他拉唑帕利暴露量的影響。 本品與強(qiáng)效P-gp 抑制劑合用時會導(dǎo)致他拉唑帕利暴露量的增加（參見臨床藥理）， 應(yīng)避免伴隨使用強(qiáng)效P-gp 抑制劑，包括但不限于胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、考比 司他、達(dá)蘆那韋、決奈達(dá)隆、紅霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、拉帕替尼、洛匹 那韋、普羅帕酮、奎尼丁、雷諾嗪、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、替拉那韋和維拉 帕米。當(dāng)必須與P-gp 抑制劑同時使用時，應(yīng)監(jiān)測患者不良反應(yīng)是否增加，并根據(jù)建議 針對不良反應(yīng)調(diào)整劑量（參見用法用量）。 P-gp 誘導(dǎo)劑的影響 與利福平合用時，不需要調(diào)整他拉唑帕利的劑量（參見臨床藥理）。尚未開展其他 P-gp 誘導(dǎo)劑對他拉唑帕利暴露量影響的研究。其他P-gp 誘導(dǎo)劑（包括但不限于卡馬西 平、苯妥英和圣約翰草）可能會降低他拉唑帕利的暴露量。 BCRP 抑制劑的影響 本品與BCRP 抑制劑同時使用可能會增加他拉唑帕利的暴露量（參見臨床藥理）， 這可能會增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。當(dāng)本品與BCRP 抑制劑同時使用時，應(yīng)監(jiān)測患者不良反 應(yīng)是否增加，并根據(jù)建議針對不良反應(yīng)調(diào)整劑量（參見用法用量）。 降酸劑的影響 群體PK 分析表明，與降酸劑（包括質(zhì)子泵抑制劑、組胺受體2 拮抗劑[H2RA]或其他降 酸劑）合用時，他拉唑帕利的吸收未受到顯著影響。

作用機(jī)制 參見藥理毒理相關(guān)內(nèi)容。 藥效學(xué) 尚未充分表征本品的安全性和有效性的暴露-效應(yīng)關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時程。 心臟電生理學(xué) 本品在1 mg 劑量下不會大幅延長QTc（即> 20 ms）。 藥代動力學(xué) 患者每日一次口服1 mg 本品單藥之后，他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)時的平均[變異系數(shù)百分比 （CV％）]AUC 和最大觀測血漿濃度（Cmax）分別為208 (37％) ng.hr/mL 和16.4 (32％) ng/mL。平均（CV％）穩(wěn)態(tài)Ctrough 為3.53 (61％) ng/mL。 患者聯(lián)合恩扎盧胺每日一次口服本品0.5 mg（前列腺癌患者推薦劑量）后，平均（CV％） 穩(wěn)態(tài)Ctrough 范圍為3.29 至3.68 ng/mL（45％-48％）。 他拉唑帕利的藥代動力學(xué)（PK）在0.025 mg 至2 mg 范圍內(nèi)呈線性。他拉唑帕利每日一 次口服1 mg 后的中位蓄積比范圍介于2.3 至5.2 之間。單獨用藥時，他拉唑帕利血漿濃 度在2 至3 周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，與恩扎盧胺聯(lián)合用藥時在9 周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 吸收 達(dá)到Cmax 的中位時間（Tmax）通常在給藥后1 至2 小時。 食物影響 在隨高脂肪、高熱量食物（大約800 至1000 卡路里，其中150、250 和500 至600 卡路 里分別來自蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪）后單次服用0.5 mg 本品之后，藥物平均Cmax 降低46％，中位Tmax 從1 小時延遲至4 小時，AUC 未發(fā)生顯著變化。 分布 他拉唑帕利的平均表觀分布容積為420 L。在體外，他拉唑帕利的蛋白結(jié)合率為74％， 與他拉唑帕利濃度無關(guān)。 清除 本品的平均終末血漿半衰期（±標(biāo)準(zhǔn)差）為90（±58）小時，平均表觀口服清除率（受試 者間變異性）為6.45 L/h (31％)。 代謝 他拉唑帕利在肝臟內(nèi)的代謝程度極低。已確定的代謝途徑包括單氧化、脫氫、單-去氟- 他拉唑帕利的半胱氨酸結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖苷酸結(jié)合反應(yīng)。 排泄 他拉唑帕利的主要清除途徑是經(jīng)尿液排泄。尿液總放射性給藥劑量的他拉唑帕利的回收 率約為68.7％（54.6％ 為原型），糞便中的回收率為19.7％（13.6％ 為原型）。特殊人群 年齡（18 至88 歲）、性別、種族（361 名白人、41 名亞洲人、16 名黑人、9 名其他種 族、63 名未報告種族）、體重（36 kg 至162 kg）和輕度至重度肝功能損傷對他拉唑帕 利的PK 無臨床意義的影響。 腎損害患者 輕度腎損害（ eGFR 60 – 89 mL/min/1.73 m2）對他拉唑帕利藥代動力學(xué)無有臨床意義的 影響。與腎功能正常(eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2) 受試者相比，中度腎損害（eGFR 30 – 59 mL/min/1.73 m2）受試者的他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)總暴露量(AUC) 增加43％，重度腎損害 （eGFR 15 – 29 mL/min/1.73 m2）受試者增加163％。與腎功能正常的受試者相比，中度 腎損害受試者的他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cmax) 增加了32％，重度腎損害受試者增加了 89％。與恩扎盧胺聯(lián)合給藥時，中度和重度腎損害患者中他拉唑帕利AUC 出現(xiàn)相似的 增加。尚未在需要血液透析的患者中進(jìn)行他拉唑帕利的PK 研究。沒有證據(jù)表明他拉唑 帕利的蛋白結(jié)合與腎功能之間存在關(guān)系。藥物間相互作用研究 臨床研究 P-gp 抑制劑的影響：P-gp 抑制劑（伊曲康唑）與本品0.5 mg 單次給藥合用時，他拉唑 帕利的AUC 和Cmax分別增加約56％和40％。與胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、伊曲康 唑和維拉帕米這些P-gp 抑制劑合用時，他拉唑帕利暴露量增加45％。 與其他P-gp 抑制劑（包括阿奇霉素、阿托伐他汀、地爾硫?、非洛地平、氟伏沙明和 槲皮素）合用時，他拉唑帕利的藥代動力學(xué)未出現(xiàn)有臨床意義的影響。 P-gp 誘導(dǎo)劑的影響：P-gp 誘導(dǎo)劑（利福平）與本品1 mg 單次給藥合用時，他拉唑帕利 Cmax 增加37％，但AUC 不受影響。 降酸劑的影響：與降酸劑（包括質(zhì)子泵抑制劑[PPI]、組胺受體2 拮抗劑[H2RA] 或其他 降酸劑）合用對他拉唑帕利的吸收沒有影響。 恩扎盧胺：恩扎盧胺與本品聯(lián)合給藥可使他拉唑帕利暴露量增加約2 倍。 體外研究 轉(zhuǎn)運體：他拉唑帕利是P-gp 和BCRP 轉(zhuǎn)運體的底物，但不是OATP1B1、OATP1B3、 OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、BSEP、MATE1 或MATE2-K 的底物。 他拉唑帕利不是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、 BSEP、MATE1 或MATE2-K 的抑制劑。 CYP 酶：他拉唑帕利不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或CYP3A4/5 的抑制劑。 他拉唑帕利不是CYP1A2、CYP2B6 或CYP3A4 的誘導(dǎo)劑。 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)：他拉唑帕利不是UGT 同工酶（1A1、1A4、1A6、 1A9、2B7 和2B15）的抑制劑。 遺傳藥理學(xué) 未進(jìn)行該項實驗。

TALAPRO-2 (NCT03395197) 研究是一項評估他拉唑帕利與恩扎盧胺聯(lián)合治療的療效的 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多隊列試驗，399 例HRR 基因突變型(HRRm) mCRPC 患者 以1:1 的比例隨機(jī)接受恩扎盧胺160 mg 每日一次聯(lián)合他拉唑帕利0.5 mg 或安慰劑每日 一次給藥，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。所有患者均接受了GnRH 類似物或既 往接受過雙側(cè)睪丸切除術(shù)，且在既往雄激素剝奪治療期間出現(xiàn)了進(jìn)展。可入組既往接受 過CYP17 抑制劑或多西他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的患者(mCSPC) 。使用基 于實體瘤組織或基于循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA) 的下一代測序技術(shù)前瞻性地測定HRR 基 因的突變狀態(tài)。要求患者至少攜帶直接或間接涉及HRR 通路的12 個基因（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或RAD51C） 中的至少1 個突變基因。 按既往接受CYP17 抑制劑或多西他賽治療（是/否）進(jìn)行隨機(jī)化分層。 中位年齡為70 歲（范圍：41 - 90）；100％ 為男性；68％ 為白人，21％ 為亞洲人，2.8％ 為黑人，0.8％ 為其他，7％ 為不詳/未報告；12％ 為西班牙裔/拉丁美洲裔；基線ECOG 體力狀態(tài)為0 (62％) 或1 (38％)。39％ 的患者僅患有骨疾病；15％ 患有內(nèi)臟性疾病。在 mCSPC 患者中，29％ 的患者曾接受過多西他賽治療，9％ 的患者既往接受過CYP17 抑 制劑治療。最常見發(fā)生突變的HRR 基因(> 5％)（包括共發(fā)生突變）為：BRCA2 (34％)、 ATM (22％)、CDK12 (19％)、CHEK2 (18％) 和BRCA1 (6％)。 主要療效結(jié)果指標(biāo)為BICR 根據(jù)RECIST 1.1 版和前列腺癌臨床試驗工作組(PCWG3) （骨）標(biāo)準(zhǔn)評估的影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)。另一個療效結(jié)果指標(biāo)是OS。 在預(yù)先設(shè)定的中期分析中，與安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺治療相比，隨機(jī)分配至接受他拉唑帕 利聯(lián)合恩扎盧胺治療在統(tǒng)計學(xué)上顯著改善患者rPFS 。在既往接受或未接受過CYP17 抑 制劑或多西他賽治療的患者中觀察到一致的rPFS 結(jié)果。在rPFS 分析之時，OS 數(shù)據(jù)尚 未成熟（觀察到24％的死亡事件）。表5 和圖1 提供了療效結(jié)果。

藥理作用 他拉唑帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，包括PARP1 和PARP2）抑制劑， 該酶在DNA 修復(fù)中發(fā)揮作用。攜帶DNA 修復(fù)基因（包括BRCA 1 和BRCA 2）缺陷的 癌細(xì)胞系的體外試驗顯示，他拉唑帕利誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能涉及抑制PARP 酶活性和增 加PARP-DNA 復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致DNA 損傷、細(xì)胞增殖減少和細(xì)胞凋亡。他拉唑 帕利在攜帶突變BRCA 1 和BRCA 2 或野生型BRCA 1 和BRCA 2 的患者來源的乳腺癌異種移植瘤模型中可見抗腫瘤活性。 毒理研究 遺傳毒性 他拉唑帕利Ames 試驗結(jié)果為陰性。他拉唑帕利人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗 和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陽性。這種致染色體斷裂性與他拉唑帕利的主要藥理 作用導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性一致，提示其對人具有潛在的遺傳毒性。 生殖毒性 他拉唑帕利尚未進(jìn)行生育力試驗。在長達(dá)3 個月的重復(fù)給藥毒性試驗中，大鼠在≥0.04 mg/kg/天和犬在≥0.01 mg/kg/天劑量下（分別約為臨床推薦劑量1mg/天暴露量AUC 的 1.0 倍和0.2 倍）可見給藥相關(guān)的睪丸和附睪毒性，包括器官重量降低、管腔內(nèi)細(xì)胞碎 片、精子減少和變性/萎縮。大鼠在≥1 mg/kg/天劑量下（約為臨床推薦劑量1mg/天AUC 的9.5 倍）可見卵巢卵泡閉鎖。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在器官發(fā)生期經(jīng)口給予他拉唑帕利0.015、0.05 和0.15 mg/kg/天。他拉唑帕利在≥0.015 mg/kg/天劑量下（約為臨床推薦劑量1mg/天 AUC 的0.24 倍）可導(dǎo)致胚胎-胎仔死亡。0.015 mg/kg/天劑量下可見胎仔體重降低、胎仔 畸形（眼球凹陷、小眼、胸骨裂開和頸椎弓融合）和結(jié)構(gòu)變異（包括胸骨節(jié)、頭骨、肋 骨和椎骨的畸形或不完全骨化）發(fā)生率增加。 致癌性 他拉唑帕利尚未進(jìn)行致癌性研究。