| 【曲特恪警示語(yǔ)】 | 關(guān)于兒童和青少年自殺傾向 在兒童及青少年重性抑郁障礙（Major Depressive Disorder，MDD）及其他精神障礙的短期研究中?？挂钟羲幵黾恿俗詺⒁饽詈桶讱⑿袨椋ㄗ詺A向）風(fēng)險(xiǎn)。本品未被批準(zhǔn)用于兒童患者。
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| 【曲特恪藥品名稱】 | 通用名稱: 鹽酸曲唑酮緩釋片
英文名稱: Trazodone Hydrochloride Sustained-release Tablets
商品名稱: 曲特恪
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| 【曲特恪成份】 | 本品活性成份為鹽酸曲唑酮。
化學(xué)名稱：2-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡啶-3(2 H)-酮鹽酸鹽
分子式：C19H22CIN5O?HCl
分子量：408.33
輔料：蔗糖、聚維酮、巴西棕櫚蠟、硬脂酸鎂
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| 【曲特恪性狀】 | 本品為白色至黃白色長(zhǎng)條形片，片面兩側(cè)各有兩條刻痕。
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| 【曲特恪適應(yīng)癥】 | 用于伴有或不伴有焦慮癥狀的抑郁癥。
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| 【曲特恪用法用量】 | 本品僅供成人使用。
治療應(yīng)在晚間開(kāi)始用藥，并逐漸增加日劑量。本品用藥周期應(yīng)至少為一個(gè)月。
餐后用藥可降低不良反應(yīng)（增加再吸收并降低血漿峰濃度）。
本刻痕片可分為三部分，以便根據(jù)患者的疾病嚴(yán)重程度、體重、年齡和一般情況逐步增加劑量。
成人:
每日晚間臨睡前一次性服用 75-150 mg。
每日最高劑量可增加至 450 mg，分兩次服用。
住院患者（即較嚴(yán)重的抑郁癥患者）每日劑量可以高達(dá)不能超過(guò) 600 mg，分次服用。
老年患者:
對(duì)于年邁或體弱患者，推薦的起始劑量應(yīng)減少至每日 100 mg，可分次服用或晚間單次服用。可根據(jù)耐受性和療效在監(jiān)督下逐漸增加劑量。一般而言，這些患者的單次劑量不得超過(guò) 100 mg。每日劑量一般不得超過(guò) 300 mg。
兒童:
因?yàn)槿狈Π踩詳?shù)據(jù)，兒童和 18 歲以下青少年不得使用本品。
肝損害患者：
曲唑酮經(jīng)肝臟廣泛代謝，所以伴有肝毒性（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。肝損害患者服藥時(shí)需謹(jǐn)慎，尤其是嚴(yán)重肝損害患者。如有必要，建議定期監(jiān)測(cè)肝功能。
腎損害患者：
一般不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是嚴(yán)重腎損害患者服藥時(shí)需謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
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| 【曲特恪不良反應(yīng)】 | 曲唑酮治療期間或治療停止早期曾報(bào)道有自殺意念和自殺行為的案例(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])接受曲唑酮治療的患者曾出現(xiàn)下列癥狀，其中部分癥狀常見(jiàn)于未接受過(guò)治療的抑郁癥患者。
1應(yīng)監(jiān)測(cè)癥狀患者的體液和電解液狀態(tài)。
2參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
3曲唑酮是一種鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥，治療的最初幾天有時(shí)會(huì)出現(xiàn)嗜睡，常在繼續(xù)治療中消失。4動(dòng)物研究結(jié)果顯示曲酮比三環(huán)類抗抑郁藥的心臟毒性低，臨床研究表明本品在男性患者中不太可能引起心律失常。臨床研究表明，對(duì)于已有心臟病的患者，曲哇酮可能會(huì)導(dǎo)致一些患者心律失常。
5曾罕見(jiàn)報(bào)道對(duì)肝功能的不良反應(yīng)，有時(shí)是嚴(yán)重的。一旦出現(xiàn)這類不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用曲唑酮。
6參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
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| 【曲特恪禁忌】 | 對(duì)曲唑酮和本品任何輔料成分過(guò)敏者禁用。
酒精中毒和安眠藥中毒者禁用。
急性心肌梗死患者禁用。
本品中含有蔗糖，因此患有遺傳性果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收不良和蔗糖酶-異麥芽糖酶缺陷的患者禁用。
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| 【曲特恪注意事項(xiàng)】 | 1. 兒童和 18 歲以下青少年
曲唑酮不得用于兒童和 18 歲以下青少年。在兒童和青少年的臨床研究中, 抗抑郁藥治療組觀察到的自殺行為（自殺企圖和自殺計(jì)劃）和敵意（攻擊性、對(duì)立行為和憤怒）發(fā)生頻率高于安慰劑組。此外, 沒(méi)有可用的有關(guān)兒童和青少年成長(zhǎng)、成熟以及認(rèn)知和行為發(fā)展的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。
2. 自殺/自殺意念或臨床病情惡化
抑郁癥與自殺意念、自殘行為和自殺（自殺相關(guān)事件）風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。這種風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至癥狀發(fā)生顯著緩解。由于在治療的前幾周或更長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)可能不會(huì)出現(xiàn)顯著改善, 因此應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者直到出現(xiàn)癥狀改善。根據(jù)常規(guī)臨床經(jīng)驗(yàn)，在恢復(fù)早期自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。
已知有自殺相關(guān)事件史或在治療開(kāi)始前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者具有較高的自殺想法或自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)，治療期間應(yīng)接受嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。一項(xiàng)針對(duì)精神病患者使用抗抑郁藥物治療的安慰劑對(duì)照臨床研究的薈萃分析結(jié)果表明，在 25 歲以下患者中抗抑郁藥治療組的自殺行為風(fēng)險(xiǎn)要高于安慰劑治療組。
藥物治療時(shí)應(yīng)對(duì)患者特別是高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，尤其在治療早期和劑量調(diào)整后。應(yīng)警告患者（和患者看護(hù)人）需要監(jiān)測(cè)任何臨床病情惡化、自殺行為或意念以及行為異常變化，如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。
為了降低自殺企圖的潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其在治療開(kāi)始時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制曲唑酮的用量。
3. 對(duì)于下列患者，建議采用謹(jǐn)慎劑量并進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)：
● 癲癇患者，應(yīng)避免突然增加或減少劑量
● 肝或腎損害患者，尤其是嚴(yán)重肝或腎損害患者
● 心臟病患者，比如心絞痛、傳導(dǎo)障礙或不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯，近期發(fā)生的心肌梗死
● 甲狀腺功能亢進(jìn)癥
● 排尿障礙，比如前列腺肥大，雖然預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小
● 急性狹角青光眼，眼內(nèi)壓升高，雖然預(yù)期不會(huì)發(fā)生重大變化，因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小
4. 如果患者出現(xiàn)黃疸，必須停止曲唑酮治療。
5. 患有精神分裂癥或其他精神病的患者服用抗抑郁藥物可能會(huì)導(dǎo)致精神病癥狀惡化。妄想癥可能會(huì)加重。曲唑酮治療期間，抑郁狀態(tài)可從狂郁精神病轉(zhuǎn)化為躁狂狀態(tài)。這種情況下必須停止曲唑酮治療。
6. 合并使用其他 5-羥色胺能活性藥物（比如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑）和神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)藥物相互作用，表現(xiàn)為 5-羥色胺綜合征/神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。合并使用神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)導(dǎo)致致死的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，這一綜合征為已知的可能藥物不良反應(yīng)。
7. 由于粒細(xì)胞缺乏癥臨床上可能表現(xiàn)為流感樣癥狀、咽喉痛和發(fā)熱，因此出現(xiàn)這些癥狀時(shí)建議進(jìn)行血液學(xué)檢查。
8. 接受曲唑酮治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)低血壓，包括直立性低血壓和暈厥?？垢哐獕核幬锱c曲唑酮伴隨使用時(shí)可能需降低抗高血壓藥物的劑量。
9. 老年患者通常對(duì)抗抑郁藥物更加敏感，尤其是對(duì)直立性低血壓和其他抗膽堿能作用更為敏感。
10. 曲唑酮治療后，尤其是在長(zhǎng)期治療后，建議逐漸減少劑量直至停藥，以盡可能減少停藥癥狀，如惡心、頭痛和不適。
11. 無(wú)證據(jù)表明鹽酸曲唑酮具有成癮性。
12. 與其他抗抑郁藥物一樣，曲唑酮用藥發(fā)生 QT 間期延長(zhǎng)的情況十分罕見(jiàn)。建議謹(jǐn)慎同時(shí)處方曲唑酮和已知可延長(zhǎng) QT 間期的藥物。已知患有心血管病的患者包括 QT 間期延長(zhǎng)相關(guān)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用曲唑酮。
13. 與 CYP3A4 抑制劑合用時(shí)，曲唑酮血藥濃度會(huì)增高，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高，必須合用時(shí)，需考慮減低曲唑酮的給藥劑量。
14. 與其他具有α-抗腎上腺素活性的藥物一樣，使用曲唑酮發(fā)生陰莖異常勃起非常罕見(jiàn)。這種情況可海綿體內(nèi)注射α-腎上腺素能藥物，比如腎上腺素或間羥胺。但是，也曾有報(bào)道曲唑酮誘導(dǎo)的陰莖異常勃起需要手術(shù)治療，或者導(dǎo)致永久性功能障礙?；颊咭坏┏霈F(xiàn)該疑似不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。
15. 曲唑酮對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力具有輕度或中度影響。應(yīng)警告患者駕駛或操作機(jī)器的風(fēng)險(xiǎn)，直到患者確定不會(huì)受到嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、意識(shí)模糊狀態(tài)或視物模糊的影響。
16. 雙相情感障礙患者的篩選
重性抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。人們普遍認(rèn)為（雖未經(jīng)對(duì)照試驗(yàn)確定），單用抗抑郁藥治療這種發(fā)作可能會(huì)增加處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者突發(fā)性混合/躁狂發(fā)作的可能性。上文所述的任何癥狀是否代表了一種轉(zhuǎn)換尚未可知。不過(guò)，在使用抗憂郁藥治療之前，需要對(duì)具有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分篩選，以確定他們是否處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)中；這種篩選應(yīng)包括一份詳細(xì)的精神病史，其中包括家族自殺史、雙相情感障礙和抑郁癥。應(yīng)該指出的是，本品并沒(méi)有被批準(zhǔn)用于雙相抑郁癥。
17. 目前對(duì)本品與全身麻醉藥的藥物相互作用知之甚少。因此，在進(jìn)行常規(guī)手術(shù)前如果臨床上允許，應(yīng)盡量停用本品。
18. 本品可以提高機(jī)體對(duì)酒精、巴比妥類藥物及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的敏感度。
19. 本品建議餐后服用。個(gè)別患者的藥物總吸收量餐后服用比空腹時(shí)可能高出達(dá) 20％。空腹服用會(huì)增加眩暈或輕微頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。
20. 應(yīng)避免同時(shí)使用電休克療法。
21. 因可能發(fā)生致命性心律失常，禁止曲唑酮與沙奎那韋/利托那韋合用。
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| 【曲特恪孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦：
有限數(shù)量的妊娠暴露數(shù)據(jù)（<200 例）表明，曲唑酮對(duì)妊娠或胎兒/新生兒的健康沒(méi)有不良影響。截至目前，無(wú)其他可用的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未顯示治療劑量對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響（參見(jiàn)[藥理毒理]）。
當(dāng)給妊娠婦女處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。如果妊娠期婦女使用曲唑酮直至分娩，應(yīng)監(jiān)控新生兒發(fā)生停藥癥狀。
哺乳期婦女：
有限數(shù)據(jù)表明曲唑酮經(jīng)人母乳分泌很少，但是活性代謝物的分泌水平尚未知。由于缺乏資料，應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)孩子的獲益以及曲唑酮治療對(duì)母親的獲益，進(jìn)而做出決定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)或繼續(xù)/停止曲唑酮治療。
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| 【曲特恪臨床試驗(yàn)】 | 在歐洲開(kāi)展的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)證明了本品治療伴有或者不伴有焦慮的抑郁癥的療效。
第一項(xiàng)試驗(yàn)（Kasper 2004）比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和帕羅西汀片治療嚴(yán)重抑郁癥患者的有效性。108 例患者以曲唑酮緩釋片（55 例，第 1 周 150 mg/天，第 2-6 周 300 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天）或帕羅西汀片（53 例，第 1-6 周 20 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 40 mg/天）隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明，終點(diǎn)時(shí)，兩組均有超過(guò) 60％ 的患者顯示疾病緩解，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI-GI 量表，兩組患者應(yīng)答率均超過(guò) 80％。接受帕羅西汀治療的患者顯示起效較快，在 3 周治療后未改善的患者中，需要增加劑量的比例較少（帕羅西汀組 8/53，曲唑酮組 16/55）。當(dāng)曲唑酮日劑量增加至 450 mg 時(shí)，16 例患者中有 10 例在終點(diǎn)時(shí)緩解，而 8 例接受帕羅西汀 40 mg 治療的患者中僅 2 例顯示在終點(diǎn)時(shí)緩解。末次隨訪觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。
第二項(xiàng)試驗(yàn)（Munizza 2006）比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和舍曲林片治療嚴(yán)重抑郁癥的有效性。122 例患者以曲唑酮緩釋片（62 例，第 1 周 150 mg/天，第 2-6 周 300 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天）或舍曲林片（60 例，第 1-6 周 50 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 100 mg/天）隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明，終點(diǎn)時(shí)，曲唑酮組和舍曲林組疾病緩解率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但在第 21 天顯示兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，曲唑酮組更優(yōu)。根據(jù) HAM-D 和 MADRS 量表，曲唑酮組應(yīng)答率較高（HAM-D 評(píng)分：80％vs62.1％；MADRS 評(píng)分：81.8％vs65.5％；符合方案集人群）。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI 量表，兩組起效時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。每次隨訪 HAM-D 和 MADRS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示在意向治療人群和符合方案集人群中，曲唑酮的治療作用與舍曲林相當(dāng)，但在符合方案集人群中，在第 7 天（MADRS）、第 21 天（HAM-D）和第 42 天（HAM-D）觀察到曲唑酮更優(yōu)，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p<0.05），且終點(diǎn)時(shí)觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。
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| 【曲特恪藥理毒理】 | 藥理作用
曲唑酮是一種 5-羥色胺再攝取抑制劑和 5-HT2受體拮抗劑。5-HT2受體^激活一般伴隨失眠、焦慮、精神運(yùn)動(dòng)性激越和性功能變化。
與其他精神治療藥物-不同，曲唑酮對(duì)青光眼和排尿障礙沒(méi)有禁忌。本品沒(méi)有錐體外系作用且不會(huì)加強(qiáng)腎上腺素傳遞。由于沒(méi)有抗膽堿能活性，曲唑酮沒(méi)有三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)心臟功能的典型作用。
毒理研究
急性毒性：曲唑`酮口服給藥的 LD50分別為小鼠 610 mg/kg，大鼠 486 mg/kg，家免 560 mg/kg。觀^察到的作用包括鎮(zhèn)靜、流涎、眼瞼下垂和陣攣性驚厥。
重復(fù)毒性：亞慢性毒性試驗(yàn)-對(duì)大鼠、家兔和犬進(jìn)行。長(zhǎng)期試驗(yàn)對(duì)大鼠、犬和猴進(jìn)行。口服給藥劑量范圍：大鼠 15-450 mg/kg/餐，家兔 15-100 mg/kg/餐，犬 3-100 mg/kg/餐，猴 20-80 mg/kg/餐。大鼠試驗(yàn)中治療引起肝細(xì)胞和光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大并隨之發(fā)生肝腫大。此作用是解毒機(jī)制的結(jié)果，不能解釋為病理事件。此外，致死劑量也產(chǎn)生在急性毒性試驗(yàn)中觀察到的作用。相關(guān) NOAEL（無(wú)可見(jiàn)副作用劑量水平）為 30 mg/kg/餐。家兔僅在相應(yīng) NOAEL50 mg/kg/餐時(shí)觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用。犬急性中毒觀察到的癥狀隨著重復(fù)給藥惡化，相應(yīng) NOAEL 為 10 mg/kg/餐。猴與犬相比，耐藥性更強(qiáng)，僅表現(xiàn)出藥效紊亂。NOAEL 為 20 mg/kg/餐。
生殖毒性：劑量至 300 mg/kg/餐對(duì)大鼠生育力沒(méi)有影響。大鼠致畸性試驗(yàn)顯示僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量（300-450 mg/kg/餐）時(shí)胚胎致死作用增強(qiáng)。家兔僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量（210-450 mg/kg/餐）時(shí)觀察到胚胎致死作用和罕見(jiàn)幾例先天異常。大鼠的曲唑酮胎盤(pán)通過(guò)試驗(yàn)證明曲唑酮對(duì)胚胎沒(méi)有直接影響：在胚胎組織和羊水中僅發(fā)現(xiàn)可忽略濃度的藥物。大鼠圍產(chǎn)期以及出生后試驗(yàn)顯示劑量超過(guò) 30 mg/kg/餐時(shí)僅出現(xiàn)幼仔的體重增加減少。
致突變性：體外致突變?cè)囼?yàn)（細(xì)菌細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠 V77 細(xì)胞、鼠淋巴瘤細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變、中國(guó)倉(cāng)鼠肺貼壁細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞）和體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)（小鼠微核試驗(yàn)和大鼠染色體中期檢驗(yàn)）沒(méi)有顯示任何致突變效應(yīng)。
潛在致癌性：小鼠和大鼠試驗(yàn)沒(méi)有顯示出任何潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。
抗原性：曲唑酮沒(méi)有顯示出抗原活性。
心臟毒性：在大鼠、豚鼠、貓和犬中研究曲唑酮的心血管作用。研究表明在非降壓劑量下沒(méi)有觀察到心電圖描記異常，因此該藥物幾乎完全沒(méi)有心臟毒性。
激素作用：腹膜內(nèi)超過(guò) 20 mg/kg 單劑量給藥引起雌性大鼠催乳素輕微增加。這一作用隨著餐時(shí)長(zhǎng)期給藥而消失。
藥物依賴性：兩項(xiàng)大鼠試驗(yàn)排除了曲唑酮任何可能的藥物依賴作用。
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| 【曲特恪藥代動(dòng)力學(xué)】 | 75 mg 鹽酸/曲唑酮緩`釋片單次口服給藥后，Cmax約為 0.7 μg/mL，Tmax為 4 小時(shí)，AUC 約為 8 μg/mL/h。150 mg 鹽^酸曲唑酮緩釋片單次口服給藥后，Cmax約為 1.2 μg/mL，Tmax為 4 小時(shí)。半衰期約為 12 小時(shí)，AUC 約為 18 μg/mL/h。
人肝微粒-體體外試驗(yàn)表明曲唑酮主要通過(guò)細(xì)胞色素 P4503A4（CYP3A4）代謝。
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| 【曲特恪貯藏】 | 不超過(guò)25℃密封保存。
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| 【曲特恪包裝】 | 鋁塑泡罩包裝：每盒15片，每盒30片，每盒45片，每盒60片，每盒75片（75mg），每盒20片，每盒40片（150mg）
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| 【曲特恪有效期】 | 36個(gè)月
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| 【曲特恪執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20201028
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| 【曲特恪批準(zhǔn)文號(hào)】 | （1）75mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ2020051
（2）150mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ2020052
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| 【曲特恪藥品上市許可持有人】 | 名稱：AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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| 【曲特恪生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱：AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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| 【曲特恪進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)】 | 企業(yè)名稱：兆科藥業(yè)（廣州）有限公司
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| 【曲特恪境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)】 | 名稱：李氏大藥廠（香港）有限公司
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| 【曲特恪核準(zhǔn)日期】 | 2020-12-02
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| 【曲特恪修改日期】 | 2021-01-28
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| 【曲特恪警示語(yǔ)】 | 關(guān)于兒童和青少年自殺傾向 在兒童及青少年重性抑郁障礙（Major Depressive Disorder，MDD）及其他精神障礙的短期研究中?？挂钟羲幵黾恿俗詺⒁饽詈桶讱⑿袨椋ㄗ詺A向）風(fēng)險(xiǎn)。本品未被批準(zhǔn)用于兒童患者。
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| 【曲特恪藥品名稱】 | 通用名稱: 鹽酸曲唑酮緩釋片
英文名稱: Trazodone Hydrochloride Sustained-release Tablets
商品名稱: 曲特恪
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| 【曲特恪成份】 | 本品活性成份為鹽酸曲唑酮。
化學(xué)名稱：2-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡啶-3(2 H)-酮鹽酸鹽
分子式：C19H22CIN5O?HCl
分子量：408.33
輔料：蔗糖、聚維酮、巴西棕櫚蠟、硬脂酸鎂
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| 【曲特恪性狀】 | 本品為白色至黃白色長(zhǎng)條形片，片面兩側(cè)各有兩條刻痕。
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| 【曲特恪適應(yīng)癥】 | 用于伴有或不伴有焦慮癥狀的抑郁癥。
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| 【曲特恪用法用量】 | 本品僅供成人使用。
治療應(yīng)在晚間開(kāi)始用藥，并逐漸增加日劑量。本品用藥周期應(yīng)至少為一個(gè)月。
餐后用藥可降低不良反應(yīng)（增加再吸收并降低血漿峰濃度）。
本刻痕片可分為三部分，以便根據(jù)患者的疾病嚴(yán)重程度、體重、年齡和一般情況逐步增加劑量。
成人:
每日晚間臨睡前一次性服用 75-150 mg。
每日最高劑量可增加至 450 mg，分兩次服用。
住院患者（即較嚴(yán)重的抑郁癥患者）每日劑量可以高達(dá)不能超過(guò) 600 mg，分次服用。
老年患者:
對(duì)于年邁或體弱患者，推薦的起始劑量應(yīng)減少至每日 100 mg，可分次服用或晚間單次服用。可根據(jù)耐受性和療效在監(jiān)督下逐漸增加劑量。一般而言，這些患者的單次劑量不得超過(guò) 100 mg。每日劑量一般不得超過(guò) 300 mg。
兒童:
因?yàn)槿狈Π踩詳?shù)據(jù)，兒童和 18 歲以下青少年不得使用本品。
肝損害患者：
曲唑酮經(jīng)肝臟廣泛代謝，所以伴有肝毒性（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。肝損害患者服藥時(shí)需謹(jǐn)慎，尤其是嚴(yán)重肝損害患者。如有必要，建議定期監(jiān)測(cè)肝功能。
腎損害患者：
一般不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是嚴(yán)重腎損害患者服藥時(shí)需謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
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| 【曲特恪不良反應(yīng)】 | 曲唑酮治療期間或治療停止早期曾報(bào)道有自殺意念和自殺行為的案例(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])接受曲唑酮治療的患者曾出現(xiàn)下列癥狀，其中部分癥狀常見(jiàn)于未接受過(guò)治療的抑郁癥患者。
1應(yīng)監(jiān)測(cè)癥狀患者的體液和電解液狀態(tài)。
2參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
3曲唑酮是一種鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥，治療的最初幾天有時(shí)會(huì)出現(xiàn)嗜睡，常在繼續(xù)治療中消失。4動(dòng)物研究結(jié)果顯示曲酮比三環(huán)類抗抑郁藥的心臟毒性低，臨床研究表明本品在男性患者中不太可能引起心律失常。臨床研究表明，對(duì)于已有心臟病的患者，曲哇酮可能會(huì)導(dǎo)致一些患者心律失常。
5曾罕見(jiàn)報(bào)道對(duì)肝功能的不良反應(yīng)，有時(shí)是嚴(yán)重的。一旦出現(xiàn)這類不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用曲唑酮。
6參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
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| 【曲特恪禁忌】 | 對(duì)曲唑酮和本品任何輔料成分過(guò)敏者禁用。
酒精中毒和安眠藥中毒者禁用。
急性心肌梗死患者禁用。
本品中含有蔗糖，因此患有遺傳性果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收不良和蔗糖酶-異麥芽糖酶缺陷的患者禁用。
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| 【曲特恪注意事項(xiàng)】 | 1. 兒童和 18 歲以下青少年
曲唑酮不得用于兒童和 18 歲以下青少年。在兒童和青少年的臨床研究中, 抗抑郁藥治療組觀察到的自殺行為（自殺企圖和自殺計(jì)劃）和敵意（攻擊性、對(duì)立行為和憤怒）發(fā)生頻率高于安慰劑組。此外, 沒(méi)有可用的有關(guān)兒童和青少年成長(zhǎng)、成熟以及認(rèn)知和行為發(fā)展的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。
2. 自殺/自殺意念或臨床病情惡化
抑郁癥與自殺意念、自殘行為和自殺（自殺相關(guān)事件）風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。這種風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至癥狀發(fā)生顯著緩解。由于在治療的前幾周或更長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)可能不會(huì)出現(xiàn)顯著改善, 因此應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者直到出現(xiàn)癥狀改善。根據(jù)常規(guī)臨床經(jīng)驗(yàn)，在恢復(fù)早期自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。
已知有自殺相關(guān)事件史或在治療開(kāi)始前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者具有較高的自殺想法或自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)，治療期間應(yīng)接受嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。一項(xiàng)針對(duì)精神病患者使用抗抑郁藥物治療的安慰劑對(duì)照臨床研究的薈萃分析結(jié)果表明，在 25 歲以下患者中抗抑郁藥治療組的自殺行為風(fēng)險(xiǎn)要高于安慰劑治療組。
藥物治療時(shí)應(yīng)對(duì)患者特別是高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，尤其在治療早期和劑量調(diào)整后。應(yīng)警告患者（和患者看護(hù)人）需要監(jiān)測(cè)任何臨床病情惡化、自殺行為或意念以及行為異常變化，如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。
為了降低自殺企圖的潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其在治療開(kāi)始時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制曲唑酮的用量。
3. 對(duì)于下列患者，建議采用謹(jǐn)慎劑量并進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)：
● 癲癇患者，應(yīng)避免突然增加或減少劑量
● 肝或腎損害患者，尤其是嚴(yán)重肝或腎損害患者
● 心臟病患者，比如心絞痛、傳導(dǎo)障礙或不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯，近期發(fā)生的心肌梗死
● 甲狀腺功能亢進(jìn)癥
● 排尿障礙，比如前列腺肥大，雖然預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小
● 急性狹角青光眼，眼內(nèi)壓升高，雖然預(yù)期不會(huì)發(fā)生重大變化，因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小
4. 如果患者出現(xiàn)黃疸，必須停止曲唑酮治療。
5. 患有精神分裂癥或其他精神病的患者服用抗抑郁藥物可能會(huì)導(dǎo)致精神病癥狀惡化。妄想癥可能會(huì)加重。曲唑酮治療期間，抑郁狀態(tài)可從狂郁精神病轉(zhuǎn)化為躁狂狀態(tài)。這種情況下必須停止曲唑酮治療。
6. 合并使用其他 5-羥色胺能活性藥物（比如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑）和神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)藥物相互作用，表現(xiàn)為 5-羥色胺綜合征/神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。合并使用神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)導(dǎo)致致死的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，這一綜合征為已知的可能藥物不良反應(yīng)。
7. 由于粒細(xì)胞缺乏癥臨床上可能表現(xiàn)為流感樣癥狀、咽喉痛和發(fā)熱，因此出現(xiàn)這些癥狀時(shí)建議進(jìn)行血液學(xué)檢查。
8. 接受曲唑酮治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)低血壓，包括直立性低血壓和暈厥。抗高血壓藥物與曲唑酮伴隨使用時(shí)可能需降低抗高血壓藥物的劑量。
9. 老年患者通常對(duì)抗抑郁藥物更加敏感，尤其是對(duì)直立性低血壓和其他抗膽堿能作用更為敏感。
10. 曲唑酮治療后，尤其是在長(zhǎng)期治療后，建議逐漸減少劑量直至停藥，以盡可能減少停藥癥狀，如惡心、頭痛和不適。
11. 無(wú)證據(jù)表明鹽酸曲唑酮具有成癮性。
12. 與其他抗抑郁藥物一樣，曲唑酮用藥發(fā)生 QT 間期延長(zhǎng)的情況十分罕見(jiàn)。建議謹(jǐn)慎同時(shí)處方曲唑酮和已知可延長(zhǎng) QT 間期的藥物。已知患有心血管病的患者包括 QT 間期延長(zhǎng)相關(guān)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用曲唑酮。
13. 與 CYP3A4 抑制劑合用時(shí)，曲唑酮血藥濃度會(huì)增高，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高，必須合用時(shí)，需考慮減低曲唑酮的給藥劑量。
14. 與其他具有α-抗腎上腺素活性的藥物一樣，使用曲唑酮發(fā)生陰莖異常勃起非常罕見(jiàn)。這種情況可海綿體內(nèi)注射α-腎上腺素能藥物，比如腎上腺素或間羥胺。但是，也曾有報(bào)道曲唑酮誘導(dǎo)的陰莖異常勃起需要手術(shù)治療，或者導(dǎo)致永久性功能障礙?；颊咭坏┏霈F(xiàn)該疑似不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。
15. 曲唑酮對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力具有輕度或中度影響。應(yīng)警告患者駕駛或操作機(jī)器的風(fēng)險(xiǎn)，直到患者確定不會(huì)受到嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、意識(shí)模糊狀態(tài)或視物模糊的影響。
16. 雙相情感障礙患者的篩選
重性抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。人們普遍認(rèn)為（雖未經(jīng)對(duì)照試驗(yàn)確定），單用抗抑郁藥治療這種發(fā)作可能會(huì)增加處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者突發(fā)性混合/躁狂發(fā)作的可能性。上文所述的任何癥狀是否代表了一種轉(zhuǎn)換尚未可知。不過(guò)，在使用抗憂郁藥治療之前，需要對(duì)具有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分篩選，以確定他們是否處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)中；這種篩選應(yīng)包括一份詳細(xì)的精神病史，其中包括家族自殺史、雙相情感障礙和抑郁癥。應(yīng)該指出的是，本品并沒(méi)有被批準(zhǔn)用于雙相抑郁癥。
17. 目前對(duì)本品與全身麻醉藥的藥物相互作用知之甚少。因此，在進(jìn)行常規(guī)手術(shù)前如果臨床上允許，應(yīng)盡量停用本品。
18. 本品可以提高機(jī)體對(duì)酒精、巴比妥類藥物及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的敏感度。
19. 本品建議餐后服用。個(gè)別患者的藥物總吸收量餐后服用比空腹時(shí)可能高出達(dá) 20％。空腹服用會(huì)增加眩暈或輕微頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。
20. 應(yīng)避免同時(shí)使用電休克療法。
21. 因可能發(fā)生致命性心律失常，禁止曲唑酮與沙奎那韋/利托那韋合用。
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| 【曲特恪孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦：
有限數(shù)量的妊娠暴露數(shù)據(jù)（<200 例）表明，曲唑酮對(duì)妊娠或胎兒/新生兒的健康沒(méi)有不良影響。截至目前，無(wú)其他可用的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未顯示治療劑量對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響（參見(jiàn)[藥理毒理]）。
當(dāng)給妊娠婦女處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。如果妊娠期婦女使用曲唑酮直至分娩，應(yīng)監(jiān)控新生兒發(fā)生停藥癥狀。
哺乳期婦女：
有限數(shù)據(jù)表明曲唑酮經(jīng)人母乳分泌很少，但是活性代謝物的分泌水平尚未知。由于缺乏資料，應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)孩子的獲益以及曲唑酮治療對(duì)母親的獲益，進(jìn)而做出決定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)或繼續(xù)/停止曲唑酮治療。
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| 【曲特恪臨床試驗(yàn)】 | 在歐洲開(kāi)展的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)證明了本品治療伴有或者不伴有焦慮的抑郁癥的療效。
第一項(xiàng)試驗(yàn)（Kasper 2004）比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和帕羅西汀片治療嚴(yán)重抑郁癥患者的有效性。108 例患者以曲唑酮緩釋片（55 例，第 1 周 150 mg/天，第 2-6 周 300 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天）或帕羅西汀片（53 例，第 1-6 周 20 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 40 mg/天）隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明，終點(diǎn)時(shí)，兩組均有超過(guò) 60％ 的患者顯示疾病緩解，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI-GI 量表，兩組患者應(yīng)答率均超過(guò) 80％。接受帕羅西汀治療的患者顯示起效較快，在 3 周治療后未改善的患者中，需要增加劑量的比例較少（帕羅西汀組 8/53，曲唑酮組 16/55）。當(dāng)曲唑酮日劑量增加至 450 mg 時(shí)，16 例患者中有 10 例在終點(diǎn)時(shí)緩解，而 8 例接受帕羅西汀 40 mg 治療的患者中僅 2 例顯示在終點(diǎn)時(shí)緩解。末次隨訪觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。
第二項(xiàng)試驗(yàn)（Munizza 2006）比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和舍曲林片治療嚴(yán)重抑郁癥的有效性。122 例患者以曲唑酮緩釋片（62 例，第 1 周 150 mg/天，第 2-6 周 300 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天）或舍曲林片（60 例，第 1-6 周 50 mg/天，第 21 天未改善患者增加至 100 mg/天）隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明，終點(diǎn)時(shí)，曲唑酮組和舍曲林組疾病緩解率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但在第 21 天顯示兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，曲唑酮組更優(yōu)。根據(jù) HAM-D 和 MADRS 量表，曲唑酮組應(yīng)答率較高（HAM-D 評(píng)分：80％vs62.1％；MADRS 評(píng)分：81.8％vs65.5％；符合方案集人群）。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI 量表，兩組起效時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。每次隨訪 HAM-D 和 MADRS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示在意向治療人群和符合方案集人群中，曲唑酮的治療作用與舍曲林相當(dāng)，但在符合方案集人群中，在第 7 天（MADRS）、第 21 天（HAM-D）和第 42 天（HAM-D）觀察到曲唑酮更優(yōu)，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p<0.05），且終點(diǎn)時(shí)觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。
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| 【曲特恪藥理毒理】 | 藥理作用
曲唑酮是一種 5-羥色胺再攝取抑制劑和 5-HT2受體拮抗劑。5-HT2受體^激活一般伴隨失眠、焦慮、精神運(yùn)動(dòng)性激越和性功能變化。
與其他精神治療藥物-不同，曲唑酮對(duì)青光眼和排尿障礙沒(méi)有禁忌。本品沒(méi)有錐體外系作用且不會(huì)加強(qiáng)腎上腺素傳遞。由于沒(méi)有抗膽堿能活性，曲唑酮沒(méi)有三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)心臟功能的典型作用。
毒理研究
急性毒性：曲唑`酮口服給藥的 LD50分別為小鼠 610 mg/kg，大鼠 486 mg/kg，家免 560 mg/kg。觀^察到的作用包括鎮(zhèn)靜、流涎、眼瞼下垂和陣攣性驚厥。
重復(fù)毒性：亞慢性毒性試驗(yàn)-對(duì)大鼠、家兔和犬進(jìn)行。長(zhǎng)期試驗(yàn)對(duì)大鼠、犬和猴進(jìn)行?？诜o藥劑量范圍：大鼠 15-450 mg/kg/餐，家兔 15-100 mg/kg/餐，犬 3-100 mg/kg/餐，猴 20-80 mg/kg/餐。大鼠試驗(yàn)中治療引起肝細(xì)胞和光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大并隨之發(fā)生肝腫大。此作用是解毒機(jī)制的結(jié)果，不能解釋為病理事件。此外，致死劑量也產(chǎn)生在急性毒性試驗(yàn)中觀察到的作用。相關(guān) NOAEL（無(wú)可見(jiàn)副作用劑量水平）為 30 mg/kg/餐。家兔僅在相應(yīng) NOAEL50 mg/kg/餐時(shí)觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用。犬急性中毒觀察到的癥狀隨著重復(fù)給藥惡化，相應(yīng) NOAEL 為 10 mg/kg/餐。猴與犬相比，耐藥性更強(qiáng)，僅表現(xiàn)出藥效紊亂。NOAEL 為 20 mg/kg/餐。
生殖毒性：劑量至 300 mg/kg/餐對(duì)大鼠生育力沒(méi)有影響。大鼠致畸性試驗(yàn)顯示僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量（300-450 mg/kg/餐）時(shí)胚胎致死作用增強(qiáng)。家兔僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量（210-450 mg/kg/餐）時(shí)觀察到胚胎致死作用和罕見(jiàn)幾例先天異常。大鼠的曲唑酮胎盤(pán)通過(guò)試驗(yàn)證明曲唑酮對(duì)胚胎沒(méi)有直接影響：在胚胎組織和羊水中僅發(fā)現(xiàn)可忽略濃度的藥物。大鼠圍產(chǎn)期以及出生后試驗(yàn)顯示劑量超過(guò) 30 mg/kg/餐時(shí)僅出現(xiàn)幼仔的體重增加減少。
致突變性：體外致突變?cè)囼?yàn)（細(xì)菌細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠 V77 細(xì)胞、鼠淋巴瘤細(xì)胞、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變、中國(guó)倉(cāng)鼠肺貼壁細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞）和體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)（小鼠微核試驗(yàn)和大鼠染色體中期檢驗(yàn)）沒(méi)有顯示任何致突變效應(yīng)。
潛在致癌性：小鼠和大鼠試驗(yàn)沒(méi)有顯示出任何潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。
抗原性：曲唑酮沒(méi)有顯示出抗原活性。
心臟毒性：在大鼠、豚鼠、貓和犬中研究曲唑酮的心血管作用。研究表明在非降壓劑量下沒(méi)有觀察到心電圖描記異常，因此該藥物幾乎完全沒(méi)有心臟毒性。
激素作用：腹膜內(nèi)超過(guò) 20 mg/kg 單劑量給藥引起雌性大鼠催乳素輕微增加。這一作用隨著餐時(shí)長(zhǎng)期給藥而消失。
藥物依賴性：兩項(xiàng)大鼠試驗(yàn)排除了曲唑酮任何可能的藥物依賴作用。
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| 【曲特恪藥代動(dòng)力學(xué)】 | 75 mg 鹽酸/曲唑酮緩`釋片單次口服給藥后，Cmax約為 0.7 μg/mL，Tmax為 4 小時(shí)，AUC 約為 8 μg/mL/h。150 mg 鹽^酸曲唑酮緩釋片單次口服給藥后，Cmax約為 1.2 μg/mL，Tmax為 4 小時(shí)。半衰期約為 12 小時(shí)，AUC 約為 18 μg/mL/h。
人肝微粒-體體外試驗(yàn)表明曲唑酮主要通過(guò)細(xì)胞色素 P4503A4（CYP3A4）代謝。
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| 【曲特恪貯藏】 | 不超過(guò)25℃密封保存。
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| 【曲特恪包裝】 | 鋁塑泡罩包裝：每盒15片，每盒30片，每盒45片，每盒60片，每盒75片（75mg），每盒20片，每盒40片（150mg）
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| 【曲特恪有效期】 | 36個(gè)月
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| 【曲特恪執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20201028
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| 【曲特恪批準(zhǔn)文號(hào)】 | （1）75mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ2020051
（2）150mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ2020052
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| 【曲特恪藥品上市許可持有人】 | 名稱：AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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| 【曲特恪生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱：AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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| 【曲特恪進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)】 | 企業(yè)名稱：兆科藥業(yè)（廣州）有限公司
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| 【曲特恪境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)】 | 名稱：李氏大藥廠（香港）有限公司
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| 【曲特恪核準(zhǔn)日期】 | 2020-12-02
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| 【曲特恪修改日期】 | 2021-01-28 |
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