本品活性成分為阿帕他胺
化學(xué)名: 4-[7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基),-8-氧-6-硫代-5.7-二氣雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
分子式: Cz1H15F4NsO2S
分子量: 477.43
輔料為:
片芯:膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、醋酸羥丙基甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、硬脂酸鎂、微晶纖維素、硅化微晶纖維素
薄膜包衣:氧化鐵黑(E172)、氧化鐵黃(E172)、聚乙二醇、聚乙烯醇(部分水解).滑石粉、二氧化鈦

推薦劑量
本品的推薦劑量是240 mg (4片60 mg片劑)，每日一次，口服給藥。需整片吞下。可以單獨(dú)服用或與食物同服。
患者還應(yīng)同時(shí)接受雄激素剝奪治療，即同時(shí)接受促性腺激素釋放激素類似物( GnRHa )治療或已接受過(guò)雙側(cè)睪丸切除術(shù)。如果錯(cuò)過(guò)了1次用藥，應(yīng)盡快在當(dāng)天補(bǔ)服藥物，次日仍按正常計(jì)劃服藥。請(qǐng)勿額外服用本品以彌補(bǔ)漏服劑量。
劑量調(diào)整
如果患者出現(xiàn)≥3級(jí)毒性或無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)暫停給藥，直至癥狀改善至≤1級(jí)或原有級(jí)別，如果有必要，再恢復(fù)相同劑量或減量( 180 mg或120 mg )。
特殊人群用藥
兒童
尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。
老年人
老年患看無(wú)需調(diào)整劑量 (見(jiàn)[老年用藥] )。
腎功能損害
輕度至中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。
由于尚未在重度腎損害患者中進(jìn)行過(guò)本品的研究，因此該患者人群應(yīng)慎用(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。如果患者接受治療，則應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)[不良反應(yīng)]中列出的不良反應(yīng)，并按照用法用量降低劑量。
肝功能損害
基線時(shí)有輕度或中度肝損害(分別為Child-Pugh A級(jí)和B級(jí))的患者無(wú)需調(diào)整劑量。，
不建議重度肝損害患者使用本品，因?yàn)樯袩o(wú)此患者人群的相關(guān)數(shù)據(jù)，且本品主要經(jīng)肝臟消除(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。

由于臨床試驗(yàn)的條件各異，不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)直接可比性，也無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。
SPARTAN是一項(xiàng)隨機(jī)(2: 1)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究，入組了NM-CRPC患者。在這項(xiàng)研究中，患者每天接受240 mg阿帕他胺或安慰劑治療。SPARTAN研究中的所有患者均接受了GnRHa合并治療或已接受過(guò)雙側(cè)睪丸切除術(shù)。接受阿帕他胺治療的患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間為16.9個(gè)月(范圍: 0.1至42個(gè)月) ,接受安慰劑治療的患者為11.2個(gè)月(范圍: 0.1至37個(gè)月)。
在接受阿帕他胺治療的患者中，共有8例患者( 1％)因不良反應(yīng)死亡。死亡原因包括感染(n=4)、心肌梗死( n=3 )和腦出血(n=1)。在接受安慰劑治療的患者中，1例患者(0.3％)因.呼吸心跳驟停不良反應(yīng)而死亡。11％的患者因發(fā)生不良反應(yīng)而停用阿帕他胺，最常見(jiàn)的是皮疹(3％)。33％的患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致阿帕他胺暫停用藥或降低劑量;最常見(jiàn)( > 1％)的是皮疹、腹瀉、疲乏、惡心、嘔吐、高血壓和血尿。在接受阿帕他胺治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生事分別為25％和23％。阿帕他胺組最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)( >2％)為骨折(3％) .而安慰劑組為尿潴留(4％)。
表1列出了SPARTAN中阿帕他胺組發(fā)生率≥10％且較安慰劑組發(fā)生率高≥2％的不良反應(yīng)。
皮疹
在SPARTAN中， 最常見(jiàn)的阿帕他胺相關(guān)皮疹為斑狀皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治療的患者與接受安慰劑治療的患者中，分別有24％和6％報(bào)告了皮疹不良反應(yīng)。接受阿帕他胺治療的患者與接受安慰劑治療的患者分有5％和0.3％報(bào)告了3級(jí)皮疹(定義為覆蓋>30％的體表面積[BSA])。
在阿帕他胺治療組，皮疹發(fā)生的中位時(shí)間為82天。81％的患者皮疹消退，中位時(shí)間為自皮疹發(fā)生開(kāi)始后60天(范圍: 2至709天)。在接受阿帕他胺治療的患者中，4例(4％)患者使用了全身性皮質(zhì)類固醇治療皮疹，再次使用阿帕他胺時(shí)， 大約一半的患者皮疹復(fù)發(fā)。
甲狀腺功能減退
基于每4個(gè)月一次的促甲狀腺激素(TSH)評(píng)估，在接受阿帕他胺治療和接受安慰劑治療的患者中，分別有8％和2％報(bào)告甲狀腺功能減退。在接受阿帕也胺治療和接受安慰劑治療的患者中，分別有25％和7％發(fā)生TSH升高。中位發(fā)病時(shí)間為第113天。未出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。在接受阿帕他胺治療的患者中，7％的患者使用了甲狀腺激素替代治寧。如有臨床指征，應(yīng)使用甲狀腺激素替代治療或調(diào)整劑量(見(jiàn)藥物相互作用)。

跌倒和骨折
接受阿帕他胺治療的患者曾發(fā)生跌倒和骨折。評(píng)估患者的骨折和跌倒風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)已立的治療指南監(jiān)測(cè)和管理存在骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，并考慮使用骨藥向藥物。
在一項(xiàng)隨機(jī)研究(S PARTAN)中，在接受阿帕他胺治療的患者和接受安慰劑治療的思者中，分別有16％和9％發(fā)生跌倒。跌倒與意識(shí)喪失或癲癇發(fā)作無(wú)關(guān)。在接受阿帕他胺治療的患者和接受安慰劑治療的思者中，分別有12％和7％發(fā)生骨折，在接受阿帕他胺治療的患者和接受安劑治療的患者電分別有3％和1％發(fā)生3- 4級(jí)骨折。接受阿帕他胺治療的思者的骨折中位發(fā)病時(shí)間為314天(范圍: 20至953天)。在SPARTAN研究中未進(jìn)行常規(guī)骨密度評(píng)估，也未常規(guī)使用骨向藥物治療骨質(zhì)疏松癥。
癲癇發(fā)作
接受阿帕他胺治療的患者曾出現(xiàn)搬病發(fā)作。在治療期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者應(yīng)永久停用阿帕他胺。尚未明確抗癲通藥物是否可以防止阿帕他胺癲癇發(fā)作。應(yīng)告知患者，在阿帕地胺治療期間，可能發(fā)生癲癇發(fā)作參與活動(dòng)時(shí)可能突然喪失意識(shí)，會(huì)對(duì)自己或他人造成傷害。
在一項(xiàng)隨機(jī)研究( SPARTAN)中，接受阿帕他胺治療的兩例患者(0.2％)出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作出現(xiàn)于開(kāi)始使用阿帕他胺后的354天至475天。接受安慰劑治療的患者沒(méi)有出現(xiàn)癲病發(fā)作。研究排除了有癲病發(fā)作病史、存在癲病易發(fā)因素或正在使用已知可降低癲癇發(fā)作閾值或誘發(fā)癲癇發(fā)作的藥物的患者。目前沒(méi)有癲病發(fā)作患者再次使用阿帕他胺的臨床經(jīng)驗(yàn)。
與其他藥品合用
阿帕他胺是一種強(qiáng)效酶誘導(dǎo)劑，可能會(huì)導(dǎo)致許多常用藥品的療效下降。因此，在開(kāi)始阿帕他胺治療前應(yīng)檢查合用藥物。一般而言，如果阿帕他胺的治療作用對(duì)患者具有重要意義，并且無(wú)法僅僅通過(guò)監(jiān)測(cè)療效或漿濃度來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整， 則應(yīng)避免將阿帕他胺與作為多種代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的敏感底物的藥物合用。
應(yīng)避免與華法林利香豆素類抗凝劑合用。如果阿帕他胺與經(jīng)CYP2C9代謝的抗凝劑(如華法林或醋硝香豆素)合用，則應(yīng)對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率( INR )進(jìn)行額外監(jiān)測(cè)。
近期心血管疾病
臨床研究中排除了過(guò)去6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)具有臨床意義的心血管疾病的患者，包括重度/不定心絞痛、心肌梗死、有癥狀的充血性心力衰竭、動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞事件(例如肺栓塞、腦血管意外，包括短暫腦缺血發(fā)作)，或者出現(xiàn)具有臨床意義的室性心律失常的受試者。因此，尚未確定阿帕他胺在這些患者中的安全性。如果接受阿帕他胺治療，對(duì)有臨床癥狀的心血管疾病患者應(yīng)檢測(cè)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或其他心臟代謝疾病(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在啟用阿帕他胺后，根據(jù)既定治療指南酌情治療以上病癥
雄激素剝奪治療可能會(huì)延長(zhǎng)QT間期
對(duì)于有QT間期延長(zhǎng)史或存在QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者,以及合并使用可能使QT間期延長(zhǎng)藥物的患者，醫(yī)生應(yīng)在開(kāi)始阿帕他胺治療前評(píng)估獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，包括出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的可能性。
心臟電生理學(xué)
在一項(xiàng)包括45例CRPC患者的開(kāi)放性、無(wú)對(duì)照、多中心、單臂、專項(xiàng)QT研究中，評(píng)估了阿帕他胺240 mg(每日一次)對(duì)QTc間期的影響。穩(wěn)態(tài)時(shí)，平均QTcF較基線的最大變化為12.4ms(雙側(cè)90％ Cl上限: 160ms)。暴露量-QT分析表明，阿帕他胺及其活性代謝物的QTC的增加呈濃度依賴性。
對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
阿帕他胺對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力沒(méi)有影響或其影響可忽略不計(jì)。但是，服用阿帕他胺的患者有癲癇發(fā)作的報(bào)告。應(yīng)告知患者有關(guān)駕駛或操作機(jī)器的風(fēng)險(xiǎn)。

男性和女性的避孕方法
工尚不清楚精液中是否有在阿帕他胺或其代謝物。本品可能對(duì)發(fā)育中的胎兒造成傷害。在本品治療期間和末次給藥后3個(gè)月內(nèi)。患者和具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為時(shí)，應(yīng)同時(shí)使用避孕套以及另外一種高效避孕方去。
妊娠
才阿帕他胺禁 用于妊娠期或計(jì)劃懷孕的婦女(見(jiàn)[禁忌])。根據(jù)其作用機(jī)制，在妊娠期間給予本品可能會(huì)給胎兒造成傷害。尚無(wú)妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。尚未對(duì)本品進(jìn)行動(dòng)物生殖研究。哺乳
尚不清楚阿帕他胺/代語(yǔ)物是否會(huì)分泌至人乳汁中。不能排除對(duì)哺乳嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期間不應(yīng)使用阿帕他胺。
生育力
根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，阿帕他胺可能會(huì)降低有生育能力的男性的生育力(見(jiàn)[藥理毒理] )。

其他藥物對(duì)阿帕他胺的影響
強(qiáng)效CYP2C8或CYP3A4抑制劑
預(yù)計(jì)合用強(qiáng)效CYP2C8或CYP3A4抑制劑會(huì)增加活性成分的穩(wěn)態(tài)暴露量(游離阿帕他胺加效價(jià)調(diào)整的游離N-去甲基阿帕他胺的總和)。不需要調(diào)整初始齊量，但可根據(jù)耐受性降低阿帕他胺劑入量(見(jiàn)[用法用量] )。預(yù)計(jì)弱效或中效QYP2C8或CYP3A4規(guī)制劑不會(huì)影響阿帕他胺的暴露量。
阿帕他胺對(duì)其他藥物的影響
CYP3A4、CYP2C9、CYP2 C19和UGT底物
在人體中，阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，也是CYP2C9的弱效誘導(dǎo)劑。阿帕他胺與主要經(jīng)CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代謝的藥物合用時(shí)，會(huì)降低這些藥物的暴露量。如有可能，建議換用其它藥物；如果繼續(xù)用藥，則應(yīng)評(píng)估活性損失情況。阿帕他胺與價(jià)為UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT )底物的藥物合用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致其暴露量減少。如果必須將UGT底物與阿帕他胺合用，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并評(píng)估活性損失情況(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
P-gp、BCRP或OATP181底物
臨床研究顯示，阿帕他胺是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白( BCRP )和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 ( 0ATP1B1 )的弱效誘導(dǎo)劑。在穩(wěn)態(tài)下，阿帕他胺使非索非那定(一種P- gp底物)和瑞舒伐他汀( 一種BCRP/OATP1B1底物)的血漿暴露量降低。阿帕他胺與作為P-gp、BCRP或OATP1B1底物的藥物合用時(shí)，會(huì)降低這些藥物的暴露量。如果必須將P-gp、BCRP或OATP1B1的底物與阿帕他胺合用，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如果繼續(xù)用藥，應(yīng)評(píng)估活性損失情況(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] )。

SPARTAN ( ARN-509-003)是一項(xiàng)全球多中心、雙盲、隨機(jī)(2: 1)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，1207例NM-CRPC患者隨機(jī)分配(2: 1)接受口服阿帕他胺240 mg每日一次治療(N=806)或安慰劑每日一次治療(N=401)。SPARTAN試驗(yàn)中的所有患者均接受了GnRHa合并治療或已接受過(guò)雙側(cè)睪丸切除術(shù)。根據(jù)前列腺特異性抗原( PSA )倍增時(shí)間(PSADT)、骨保護(hù)劑使用情況和局部區(qū)域疾病對(duì)患者進(jìn)行分層。研究入組具有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，定義為入組時(shí)的PSADT≤10個(gè)月。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查(例如CT、MRI和骨掃描)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)(BICR )證實(shí)的患者將被排除。PSA結(jié)果為盲態(tài)且不作為停藥依據(jù)。隨機(jī)分配至任何一組的患者如果出現(xiàn)經(jīng)BICR證實(shí)的放射學(xué)疾病進(jìn)展、局部區(qū)域進(jìn)展、開(kāi)始新的治療、不可接受的毒性或退出研究，則終止治療。
兩個(gè)治療組之間的以下患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征平衡。中位年齡為74歲(范圍為48-97歲) . 26％的患者年齡≥80歲。人種分布情況為白種人66％，亞洲人12％， 黑人6％。兩個(gè)治療組中有77％的患者既往接受過(guò)前列腺手術(shù)或放療。大多數(shù)患者的Gleason評(píng)分為≥7分(78％)。進(jìn)入研究時(shí)，15％的患者存在<2厘米的盆腔淋巴結(jié)。73％的患者既往接受過(guò)抗雄激素治療;69％的患者接受過(guò)比卡魯胺，10％的患者接受過(guò)氟他胺。進(jìn)入研究時(shí)，所有患者的東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG PS)評(píng)分為0分或1分。在終止研究治療的患者中(安慰劑組為279例患者，阿帕他胺組為314例患者) ,接受安慰劑治療的患者接受后續(xù)治療的比例( 80％)高于接受阿帕他胺治療的患者(56％)。2％的患者出現(xiàn)單純局部區(qū)域進(jìn)展。
該研究的主要療效結(jié)果指標(biāo)是無(wú)轉(zhuǎn)移生存期(MFS)，定義為從隨機(jī)化到首次經(jīng)BICR證實(shí)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(定義為骨或軟組織新病灶或髂總動(dòng)脈分叉上方淋巴結(jié)腫大)或因任何原因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。其他療效終點(diǎn)為至轉(zhuǎn)移時(shí)間(TTM)、無(wú).進(jìn)展生存期(PFS,也包括局部區(qū)域進(jìn)展)、至癥狀進(jìn)展時(shí)間和總生存期(OS)。
與隨機(jī)接受安慰劑治療的患者相比，隨機(jī)接受阿帕他胺治療的患者的MFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。各亞組患者觀察到的結(jié)果. -致，包括PSADT(≤6個(gè)月或>6個(gè)月)、既往骨保護(hù)劑使用情況(是或否)和局部區(qū)域疾病(NO或N1)。TTM、PFS和至癥狀進(jìn)展時(shí)間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，支持主要療效結(jié)果。在最終MFS分析時(shí)，OS數(shù)據(jù)尚不成熟(僅發(fā)生所需事件數(shù)的24％)。圖1和表3總結(jié)了SPARTAN中MFS. TTM和PFS的療效結(jié)果。

藥理作用
阿帕他胺為雄激素受體(AR)抑制劑，可直接與AR的配體結(jié)合域結(jié)合。阿帕他胺可抑制AR核轉(zhuǎn)位及DNA結(jié)合，并阻止AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。主要代謝物N-去甲基阿帕他胺是一種活 性較弱的AR抑制劑，在體外轉(zhuǎn)錄報(bào)告基因檢測(cè)中其活性為阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌小鼠異種移植模型中，阿帕他胺可使腫瘤細(xì)胞增殖減少并且促進(jìn)其凋亡，從而減小腫瘤體積。
毒理研究
遺傳毒性
阿帕他胺Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)彗星試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性
在雄性大鼠(給藥周期達(dá)26周)和犬(給藥周期達(dá)39周)重復(fù)給藥毒性研究中，大鼠在給藥劑量≥25 mg/kg/天(基于AUC,為人暴露量的1.4倍)，犬在給藥劑量≥2.5 mg/kg/天(基于AUC,為人暴露量的0.9倍)時(shí)，可見(jiàn)生殖系統(tǒng)中前列腺和精囊萎縮、無(wú)精/精液不足、生精小管變性和/或間質(zhì)細(xì)胞增生或肥大。在雄性大鼠的生育力研究中，以≥25 mg/kg/天(基于AUC,為人暴露量的0.8倍)的劑量給藥4周后，可見(jiàn)精子濃度和活力下降，精子形態(tài)異常增加，交配率和生育率(與未給藥的雌性大鼠交配)降低，以及副性腺和附睪重量下降。以150 mg/kg/天的劑量(基于AUC,為人暴露量的5.7倍)給藥4周后，由于著床前和/或著床后丟失的增加，導(dǎo)致活胎數(shù)量減少。在末次給藥8周后，雄性大鼠受到的影響可恢復(fù)。
致癌性
阿帕他胺尚未開(kāi)展致癌性試驗(yàn)。

以下數(shù)據(jù)來(lái)源于境外研究。
除非另有說(shuō)明，阿帕他胺藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表示為均值[標(biāo)準(zhǔn)差(SD) ]。30至480 mg阿帕他胺(0.125至2倍推薦劑量)每日一次重復(fù)給藥后，其血藥濃度峰值( Cmax)和藥時(shí)曲線下面積(AUC )隨劑量成比例增加。按推薦劑量給藥后，阿帕他胺在4周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均蓄積比約為5倍。在穩(wěn)態(tài)下，阿帕他胺的Cmax為6.0μ g/mL (1.7)，AUC為100μ g./mL (32)。阿帕他胺血藥濃度每日波動(dòng)較低，平均峰谷比為1.63。在重復(fù)給藥時(shí)觀察到表觀清除率(CL/F )增加，這可能是由阿帕他胺自身誘導(dǎo)代謝導(dǎo)致的。由于阿帕他胺在30至480 mg劑量范圍內(nèi)暴露量星劑量線性，所以在推薦劑量下，自身誘導(dǎo)效應(yīng)可能已達(dá)最大。
按推薦劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)下，主要活性代謝物N-去甲基阿帕他胺的Cmax為5.9μ g/mL ( 1.0)，AUC為124u g.h/mL(23)。穩(wěn)態(tài)時(shí)N-去甲基阿帕他胺呈現(xiàn)平坦的藥時(shí)曲線，平均峰谷比為1.27。重復(fù)給藥后，N-去甲基阿帕他胺的代謝物/母體藥物AUC比值的均值為1.3。基于系統(tǒng)暴露量、相對(duì)效力和藥代動(dòng)力學(xué)特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的臨床活性。吸收
平均絕對(duì)口服生物利用度約為100％。中位達(dá)峰時(shí)間( tmax )為2小時(shí)(范圍: 1至5小時(shí)) 。
食物影響
健康受試者在空腹和高脂肪膳食(大約500至600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和150卡路里蛋白質(zhì))條件下接受阿帕他胺給藥后，Cmax和AUC沒(méi)有臨床相關(guān)變化。隨餐服用后，中位lmax延遲了約2個(gè)小時(shí)。
分布
穩(wěn)態(tài)時(shí)阿帕他胺的平均表觀分布容積約為276 L。
阿帕他胺和N一去甲基阿帕他胺與盛漿蛋白結(jié)合的比例分別為96％和95％，無(wú)濃度依賴性。
消除
阿帕他胺單次給藥后的CL/F為1.3Lh,每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)升高至2.0 Lh,這可能是由于阿帕他胺自身誘導(dǎo)所致。在穩(wěn)態(tài)下，阿帕他胺的平均有效半衰期約為3天。
代謝
為代謝是阿舶他胺消除的主要途徑。阿帕他胺主要經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝，形成活性代謝物N-去甲基阿帕他胺。單次給藥后，估計(jì)CYP2C8和CYP3A在阿帕他胺代謝中起到的作用分別占58％和13％，但在穩(wěn)態(tài)下分別變?yōu)?0％和37％。
單次口服放射性標(biāo)記的阿帕他胺240 mg后，阿帕他胺占總AUC的45％，N-去甲基阿他胺占44％。
排泄
單次口服放射性標(biāo)記的阿帕他胺70天內(nèi)，在尿液中回收了劑量的65％ ( 1.2％為原型可帕他胺，2.7％為N-去甲基阿帕他胺) ,在糞便中回收了24％( 1.5％為原型阿帕他胺，2％為N-去甲基阿帕他胺)。
特殊人群
在不同年齡( 18-94歲)、種族(黑人、白人、亞洲人[非日本人]、日本人)、輕度至中度( eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2,通過(guò)腎病膳食改良[MDRD]方程估算)腎損害、或輕度( Child-PughA)至中度( Child-Pugh B)肝損害患者中，未觀察到阿帕他胺或N-去甲基阿帕他胺的藥代動(dòng)力學(xué)方面存在臨床顯著差異。
尚未明確重度腎損害求終末期腎臟疾病( eGFR≤29 mL/min/1.73 m2，MDRD )或重度肝損害( Child-Pugh C )對(duì)阿帕他胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
藥物相互作用
其他藥物對(duì)阿帕他胺的影響
強(qiáng)效CYP2C8抑制劑
240 mg單劑量阿帕他胺與吉非羅齊(一種強(qiáng)效CYP2C8抑制劑)合用后，阿帕他胺的C hax降低了21％，而AUC增加了68％。預(yù)計(jì)吉非羅齊可使阿帕他穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax增加32％，AUC增加44％。預(yù)計(jì)可使活性成分(游離阿帕他胺加效價(jià)調(diào)整的游離N-去甲基阿帕他胺的總和)穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax增加19％，AUC增加23％。
強(qiáng)效CYP3A4抑制劑
240 mg單劑量阿帕他安與伊曲康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合用后，阿帕他胺的max降低了22％，而AUC相似。預(yù)計(jì)酮康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)可使單劑量阿帕他胺的AUC增加24％，但對(duì)Cmax無(wú)影明。預(yù)計(jì)酮康唑可使阿帕他胺穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax增加38％，AUC增加5 1％。預(yù)計(jì)可使活性成分穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax增加23％，AUC增加28％。
CYP3A4/CYP2C8誘導(dǎo)劑
預(yù)計(jì)利福平(一種強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和中效CYP2C8誘導(dǎo)劑)可使阿帕他胺穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax降低25％，AUC降低34％。預(yù)計(jì)可使活性成分穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cma降低15％，AUC降低19％。
抑酸藥
由于在相關(guān)生理pH條年下，阿帕他胺不可離子化，因此預(yù)計(jì)抑酸藥(例如質(zhì)子泵抑制預(yù)，H2- 受體拮抗劑，抗酸劑)不會(huì)影響阿帕他胺的溶解度和生物利用度。
影響轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物
在體外，阿帕他胺和N二去甲基阿帕他胺是P-gP的底物，但不是BCRP、OATP1B1和C ATP1B3的底物。由于阿帕他胺通過(guò)口服途徑給藥后可被完全吸收，B-gp不會(huì)限制阿始他胺的吸收，因此預(yù)計(jì)P- -gp的抑制或誘導(dǎo)作用不會(huì)影響阿帕他胺的生物利用度。
阿帕他胺對(duì)其他藥物的影響。
CYP底物
體外研究表明，阿帕也胺和N-去甲基阿帕他胺是CYP3A4和CYP2B6的中效至強(qiáng)效謙導(dǎo)劑、CYP2B6和CYP2C8的中效抑制劑以及CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的 弱效抑制劑。在治療相關(guān)濃度下，阿帕他胺和N -去甲基阿帕他胺不會(huì)影響CYP1A2和CYP2D6。
本品與單劑量口服敏惑性CYP底物合用時(shí)，導(dǎo)致咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)的AUC低92％，奧美拉唑(CYP2C19底物)的AUC降低85％，S- 華法林( CYP2C9底物)的AUC降低46％。
本品沒(méi)有引起CYP2C8底物暴露量發(fā)生臨床顯著變化。
P-gp. BCRP和OATP1B1底物
本品與單劑量口服轉(zhuǎn)運(yùn)體底物合用時(shí)，導(dǎo)致非索非那定(P-gp底物)的AUC降低30％，瑞子伐他汀( BCRP/OATP1B1底物)的AUC降低41％，但對(duì)Cmax沒(méi)有影響。
UGT底物
阿帕他胺可能誘導(dǎo)UGT。本品與作為UGT底物的藥物合用時(shí)，可能降低這些藥物的暴露量。
OCT2、OAT1、0AT3和MATE底物
在體外，阿帕他胺和N-去甲基用帕他胺可抑制有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (OCT2)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3 (OAT3 )和多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATE)，但不抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1。預(yù)計(jì)阿帕他胺不會(huì)引起OAT3底物暴露量發(fā)生臨床顯著變化。