嚴重感染
請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用
警告：嚴重感染和惡性腫瘤
使用本品治療有可能增加患者嚴重感染的風險，可能導致住院或死亡。多數
發生了嚴重感染的患者正在同時使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤和皮質類固醇。 如果患者發生了嚴重感染或膿毒癥，應停用本品。
已報告的感染包括：
? 活動性結核病（TB），包括潛伏性結核感染重新激活，這些結核病患者經 常是播散性的或肺外結核。在使用本品治療前和治療期間，患者需要進行潛 伏性結核感染檢測。如果結果為陽性，需要在開始本品治療之前啟動抗結核 治療。
? 侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病， 芽生菌病和肺孢子蟲病。組織胞漿菌病或其它侵襲性真菌感染患者可表現為 播散性的，而不是局限性的疾病。在某些活動性感染患者組織胞漿菌病抗原 和抗體檢測可能為陰性。對那些侵襲性真菌感染有發展成嚴重的全身性疾病 風險的患者應考慮經驗性抗真菌治療。
? 細菌、病毒和其它由條件致病菌，包括軍團桿菌和李斯特菌導致的感染。 在慢性或復發性感染患者中開始本品治療前應仔細考慮治療的風險和獲益。 在本品治療期間和治療后需密切監測患者感染的癥狀和體征，包括在開始治
療前潛伏性結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核病。
生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批準的數據已證明該生物制品與國家 藥品監督管理局批準的參照藥高度相似，并且沒有臨床意義上的差異。漢達遠? 在藥品說明書所列的使用條件（如適應癥、給藥方法、規格、劑型和給藥途徑）下的生物相似性均已得到證明。本品的參照藥為修美樂?（阿達木單抗注射液）
惡性腫瘤
已報告在使用 TNF 拮抗劑包括阿達木單抗治療的兒童和青少年患者中出現 淋巴瘤和其它惡性腫瘤，有些是致命的。已報告有肝脾 T 細胞淋巴瘤（HSTCL）， 一種罕見類型的 T 細胞淋巴瘤的上市后病例發生在使用 TNF 拮抗劑包括阿達木 單抗治療的患者中。這些病例病程發展迅猛，且已經死亡。這些報告的病例多數 發生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者，且多數是青少年或年輕成年男性。幾乎 所有這些患者在診斷時或診斷前已接受硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤（6-MP）聯合 TNF 拮抗劑治療。目前尚不確定 HSTCL 的發生是否與使用 TNF 拮抗劑或 TNF 拮抗 劑聯用其它免疫抑制劑有關。

類風濕關節炎
本品與甲氨蝶呤合用，用于治療：
?對改善病情抗風濕藥（DMARDs），包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重 度活動性類風濕關節炎患者。 本品與甲氨蝶呤聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展（X 線顯示），并且可以改善身體機能。
強直性脊柱炎
用于常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。
銀屑病
用于需要進行系統治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。 本品應只給予將會被密切監測并由醫師定期隨訪的患者。

本品的治療應在具有相關適應癥診斷和治療經驗的專科醫生的指導監控下進行。 對于那些治療醫師認為適當，并能在必要時進行醫療隨訪的患者，在接受了正確注射技術培訓后，可以自行注射給藥。 本品裝于西林瓶中，使用時須令抽取所需體積 0.8ml（40mg）注射液。每個西林瓶中本品的實際灌裝量超過 0.8ml，以確保能抽得 0.8ml（40mg）注射液。 本品使用前不需要稀釋，由于不含防腐劑，必須檢查無菌技術，注意抽取及排氣 過程中避免浪費，以保證注射劑量。
可在抽取藥物前將本品在室溫放置約 15 至 30 分鐘。抽取藥物前仔細檢查注 射液有無顆粒物或變色。如發現有顆粒物或變色，則不要使用。本品不含防腐劑， 因此，需將注射器中剩余的未使用藥物丟棄。
應在大腿前部或下腹部注射。在每次注射時選擇不同的部位，不要在疼痛、 淤青、發紅、發硬、有瘢痕或妊娠紋的皮膚區域注射。如患有銀屑病，不要在任 何凸起、增厚、發紅或鱗屑斑塊的病變區域注射。
在使用本品治療期間，需要對其它聯合治療（例如，糖皮質激素和/或免疫調 節劑）進行優化。
成人
類風濕關節炎
對于患有類風濕關節炎的成人患者，建議用量為 40mg 阿達木單抗，每兩周 皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續使用甲氨蝶呤。
在本品的療程中，可以繼續使用糖皮質激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮痛藥。有關與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風濕藥（DMARDs）聯合使用的情況，請參見[注意事項]部分。 在單一藥物治療時，如某些患者出現治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射 40mg 阿達木單抗以改善療效。
已有數據表明通常在治療 12 周內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出 現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。
中斷給藥
如果在手術前或發生嚴重的感染，可能需要中斷給藥。
已有數據表明間隔 70 天或更長時間后再次使用阿達木單抗，都會達到與中 斷給藥之前相同程度的臨床應答與類似的安全性。
強直性脊柱炎
對于患有強直性脊柱炎的成人患者，建議用量為 40mg 阿達木單抗，每兩周 皮下注射單劑量給藥。
已有數據表明通常在治療 12 周內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出 現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。
銀屑病
對于患有銀屑病的成人患者，本品的建議用量為首次皮下注射 80mg，然后 自首次給藥后一周開始每兩周皮下注射 40mg。
在治療 16 周內未出現臨床應答的患者，應慎重考慮是否繼續治療。 治療超過 16 周，應答不充分的患者可通過增加給藥頻率至每周 40mg 來獲
益。給藥頻率增加后，對于應答仍不充分的患者，應當仔細重新考慮繼續每周一 次阿達木單抗治療的獲益和風險（參見[臨床試驗]部分）。如果因給藥頻率增 加而獲得了充分應答，則后續的劑量可減少至每兩周 40 mg。
尚未在對照臨床試驗中對阿達木單抗用于中重度慢性斑塊狀銀屑病患者超 過一年的安全有效性進行過評估。
老年患者
無需進行劑量調整。
肝和/ 或腎功能不良患者
未在此類患者人群中進行研究，尚無劑量建議。

參照藥：
臨床研究
以下不良反應數據主要來自國外進行的臨床研究的數據
對 9,506 名患者進行了長達 60 個月或更長時間的關鍵對照和開放研究。這 些患者包括：短期和長期患有類風濕關節炎的患者、幼年特發性關節炎（多關節 型幼年特發性關節炎和附著點相關的關節炎）以及中軸型脊柱關節炎（強直性脊 柱炎和放射學陰性中軸型脊柱關節炎）、銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸 炎、銀屑病、化膿性汗腺炎和葡萄膜炎患者。關鍵對照研究包含了接受阿達木單 抗治療的 6,089 名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的 3,801 名患者。
在關鍵研究的雙盲對照階段，阿達木單抗治療組和對照組中由于不良事件而 中斷治療患者的比例為 5.9％和 5.4％。
安全性總結 最常報告的不良反應是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。 已有阿達木單抗嚴重不良反應的報告。包括阿達木單抗在內的 TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統，使用此類藥物可能影響人體對于感染和癌癥的防御功能。 也有一些病例報告了使用阿達木單抗引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿 毒癥、機會感染和結核）、乙型肝炎復發以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴 瘤和肝脾 T 細胞淋巴瘤）。
也有嚴重血液系統反應、神經系統反應和自身免疫性反應的報告，這些反應 包括全血細胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周神經脫髓鞘不良事件，還包 括狼瘡、狼瘡相關癥狀和史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome）等 報告。
不良反應表
在表 1 中，按照人體器官分類和頻率（十分常見≥1/10；常見≥1/100 至<1/10； 偶見≥1/1000 至<1/100；罕見≥1/10000 至＜1/1000；不詳：無法根據現有數據估 計）列出了在臨床研究和上市后的不良反應。
在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應根據嚴重度呈降序排列。本表中已 包括在各個適應癥中觀察到的最高頻率的不良反應。人體器官分類欄中星號（*）表 1 不良反應
不良反應的描述
注射部位反應
在成人關鍵性對照臨床試驗研究中，接受阿達木單抗治療的患者中有 12.9％ 出現了注射部位反應（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活 性對照藥物的患者，上述反應占 7.2％。一般而言，無需因為注射部位反應中止 用藥。
感染
在成人關鍵性對照臨床研究中，接受阿達木單抗治療的患者感染率為 1.51/ 患者年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為 1.46/患者年。感染主要是 鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數患者在痊愈后繼續接受阿 達木單抗治療。
在接受阿達木單抗治療的患者中，嚴重感染的發生率為 0.04/患者年，在使 用安慰劑和活性對照藥物的患者中，該比率為 0.03/患者年。
在對照和開放的研究中，報告了嚴重感染的病例（包括致命性感染，但極少 發生），這些報告包括結核（包括粟粒狀和肺外結核）以及侵襲性機會感染（例 如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、念珠菌病、 曲霉病和李斯特菌病）。絕大多數的結核發生在治療后的前八個月中，可以反映 出潛伏疾病的復發特征。
惡性疾病和異常淋巴細胞增生
阿達木單抗的關鍵性對照試驗階段，對患有中重度活動期類風濕關節炎、強 直性脊柱炎、放射學陰性的中軸型脊柱關節炎、銀屑病關節炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和葡萄膜炎的成人患者進行至少為期 12 周的研究，接受阿達木單抗的 5,291 名患者的惡性腫瘤（淋巴瘤和非黑色素皮膚癌除 外）發病率為 6.8（4.4, 10.5）/1000 患者年（95％置信區間），3,444 名對照組患 者的相應數據為 6.3（3.4, 11.8）/1000 患者年（95％置信區間）（阿達木單抗中位 治療時間為 4.0 個月，對照中位治療時間為 3.8 個月）。阿達木單抗治療的患者 中，非黑色素皮膚癌的發病率為 8.8（6.0, 13.0）/1000 患者年（95％置信區間）， 對照患者為 3.2（1.3, 7.6）/1000 患者年（95％置信區間）。上述皮膚癌中，阿達 木單抗治療患者鱗狀細胞癌的發病率為 2.7（1.4, 5.4）/1000 患者年（95％置信區 間），而對照組的相應數據為 0.6（0.1, 4.5）/1000 患者年。阿達木單抗治療患者 淋巴瘤的發病率為 0.7（0.2, 2.7）/1000 患者年（95％置信區間），對照組的相應 數據為 0.6（0.1, 4.5）/1000 患者年。
將研究的對照部分與正在進行和已完成的開放性擴展研究相結合，后者的中 位觀察時間約為 3.3 年，包括 6,427 名患者共超過 26,439 患者年的治療，所觀察 到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發病率為 8.5/1000 患者年。而非 黑色素皮膚癌的發病率大約為 9.6/1000 患者年，淋巴瘤大約為 1.3/1000 患者年。
自 2003 年 1 月至 2010 年 12 月上市后的經驗表明（主要為類風濕關節炎患 者），報告的惡性腫瘤發病率約為 2.7/1000 患者年。而所報告的非黑色素皮膚癌 和淋巴瘤的發病率大約分別為 0.2/1000 患者年和 0.3/1000 患者年（參見[注意事 項]部分）。
上市后，罕有關于肝脾 T 細胞淋巴瘤的不良反應的報告（參見[注意事項] 部分）。
免疫原性
抗阿達木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達木單抗效力下降有關。 抗阿達木單抗抗體與不良反應之間未見明顯相關性。
在類風濕關節炎研究 I、II 和 III 6~12 個月內對抗阿達木單抗抗體進行了多 時間點檢測。在關鍵性臨床試驗研究中，接受阿達木單抗治療的 1,053 名患者中 有 58 名（5.5％）檢測到阿達木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為 2/370（0.5％）。 在沒有聯合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為 12.4％；阿達木單抗與甲氨蝶 呤合用時，該比例為 0.6％。
在強直性脊柱炎患者中，接受阿達木單抗治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為 8.3％（17/204）。在沒有聯合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測率為 8.6％（16/185），而甲氨蝶呤加用阿達木單抗時則為 5.3％（1/19）。 在銀屑病患者中，接受阿達木單抗單藥治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為 8.4％（77/920）。 在加入停藥和再用藥研究從而長期應用阿達木單抗單藥治療的斑塊狀銀屑病患者中，阿達木單抗再治療后抗阿達木單抗抗體的檢出率為 2.3％（11/482）， 與停藥前 1.9％（11/590）相似。
由于免疫原性分析具有產品特異性，因此不宜將抗體出現比例與其它產品相比較。
自身抗體
在類風濕關節炎 I~V 研究中，對患者進行多個時間點的血清采樣，檢測自身 抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在 24 周后表現為滴定陽性， 在接受阿達木單抗治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為 11.9％ 和 8.1％。在所有接受阿達木單抗治療的類風濕關節炎和銀屑病關節炎的 3,441 名 患者中，有 2 名患者出現了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現。在停止治療后， 患者癥狀得到改善。無患者發展為狼瘡性腎炎或出現中樞神經癥狀。 肝膽不良事件
在阿達木單抗對照性類風濕關節炎和銀屑病關節炎 III 期臨床研究中，用藥 周期為 4~104 周，接受阿達木單抗治療的患者 ALT 升高≥3 × ULN 的發生率為
3.7％，對照組發生率為 1.6％。在阿達木單抗對照性斑塊狀銀屑病 III 期臨床研究 中，用藥周期為 12~24 周，接受阿達木單抗治療的患者 ALT 升高≥3 × ULN 的發 生率為 1.8％，對照組發生率為 1.8％。
在所有適應癥的臨床研究中，ALT 升高的患者沒有癥狀，絕大多數病例的升 高為一過性，可以在隨后治療中緩解。然而上市后有在接受阿達木單抗治療的患 者中發生肝功能衰竭以及少數可導致肝功能衰竭的嚴重肝病，例如肝炎包括自身 免疫性肝炎的報道。
與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用
在成人克羅恩病研究中，阿達木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時，觀察到 惡性和嚴重感染相關的不良事件發生率高于單獨使用阿達木單抗。
本品：
在國內開展的中重度斑塊狀銀屑病臨床研究中，131 例患者接受本品治療，發生的不良反應情況見表 2。

感染
使用 TNF 拮抗劑的患者更易發生嚴重感染。肺功能受損可能增加感染發生 的風險。
在使用阿達木單抗之前、期間及使用后，必須嚴密監測患者是否出現感染， 包括結核。由于阿達木單抗的清除可能長達 4 個月，因此在此期間應持續進行監 測。
無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始阿 達木單抗治療。在有結核暴露史的患者和在結核或地方性真菌病（如組織胞漿菌 病、球孢子菌病或芽生菌病）高風險的地區旅行的患者中開始接受阿達木單抗治 療之前，應對治療的風險和效益進行評估（參見機會感染）。
治療過程中出現感染的患者應予以嚴密監測并對其進行全面的診斷評估。當 患者出現新的嚴重感染或膿毒癥時，應中斷阿達木單抗治療，采用適當的抗菌藥 或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染復發病史、或者具有易于感染 的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫生在考慮對這些患者使用阿達木單抗治 療時應當慎重。
嚴重感染
使用阿達木單抗治療有可能增加患者發生涉及各器官系統和部位嚴重感染 的風險，此類情況可能導致住院或死亡（參見[黑框警告]部分）。使用 TNF 拮 抗劑的患者已報告發生由細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、寄生蟲或其它條 件致病菌所致的機會性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、 組織胞漿菌病、軍團菌病、李斯特菌病、肺孢子蟲病和結核病。這些患者經常出 現播散性而非局限性疾病。在臨床試驗中也發現了其他嚴重感染，包括肺炎、腎 盂腎炎、膿毒性關節炎和敗血癥。
類風濕關節炎（RA）患者使用 TNF 拮抗劑聯合阿巴西普或阿那白滯素與更 高的嚴重感染風險相關；因此，不推薦聯合使用阿達木單抗和這些生物制劑治療 RA。
阿達木單抗不應在活動性感染，包括局部感染的患者中使用。患者年齡大于65 歲、伴有合并癥和/或同時使用免疫抑制劑（如皮質類固醇或甲氨蝶呤），發生感染的風險可能更大。在以下患者開始治療之前需考慮治療的風險和獲益：
患有慢性或復發性感染
曾經暴露于結核；
有機會性感染史；
曾到存在地方性結核或地方性真菌病，如組織胞漿菌病、球孢子菌病， 或芽生菌病的地區居住或旅行；
或者存在易患感染的潛在因素。
結核
在接受阿達木單抗治療的患者中已有結核病再激活和新發結核病例的報道， 其中包括曾接受治療的潛伏或活動性結核患者，所出現的結核包括肺結核和肺外 結核（即播散性結核）。在阿達木單抗治療前和治療期間應對患者結核病危險因 素進行評估和定期檢測潛伏性結核感染。在評估中，應該包括患者本人的詳細結 核病史，以往與活動性結核人群的接觸史，以及既往和/或當前所采用的免疫抑 制劑治療。應對所有患者進行篩查，包括胸部影像學（推薦胸部 CT）和結核菌 素試驗，有條件者建議行 γ-干擾素釋放試驗，根據可及性可選結核分枝桿菌抗原 特異性 T 細胞酶聯免疫斑點試驗（T cell enzyme-linked immune-spot assay，T- SPOT.TB）或 T 細胞酶聯免疫吸附技術（quanti FERON-TB Gold，QFT-G）。并且 建議在患者病史中記錄檢驗結果。處方醫生應該考慮到結核菌素皮試假陰性的可 能性，尤其是那些患有嚴重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。
如果確診患者具有活動性結核，禁止使用阿達木單抗治療。
在使用 TNF 拮抗劑治療前對潛伏性結核感染進行治療，已顯示可以減少治 療期間結核病再激活的風險。在開始阿達木單抗治療之前，評估潛伏性結核是否 需要治療；并考慮硬結≥5 亳米的結核菌素皮試陽性結果，甚至對以前曾用卡介 苗（BCG）接種的患者是否需要治療。
在抗 TNF 治療期間，應定期評估結核風險，警惕肺外結核和播散性結核。 治療期間一旦診斷活動性結核，應立即停用抗 TNF 藥物，并予以規范抗結核治 療。
在下述情況下，醫生必須仔細權衡治療的利弊。 如果懷疑為潛伏性結核感染，必須向具有結核治療經驗的醫師進行咨詢。如果確診為潛伏性結核，在使用阿達木單抗進行治療前，必須根據當地治療建議進行適當的預防性抗結核治療。 對于那些具有多個或顯著結核感染危險因素，但結核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動性結核感染病史，卻又不能確定進行過足夠療程治療的患者，在 進行阿達木單抗治療前，應該考慮給予適當的預防性抗結核治療。即使采取預防 性抗結核治療，使用阿達木單抗仍出現了結核再激活的病例。一些活動性結核已 被成功治愈的患者在進行阿達木單抗治療期間出現了結核復發。建議請結核治療 專家會診以幫助決定對個體患者是否適合開始抗結核治療。
如果在阿達木單抗治療過程中或治療后，患者出現了結核感染的體征/癥狀（例如，持續性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應該建議患者立即就診。 強烈建議對在阿達木單抗治療期間新發感染的患者在鑒別診斷中考慮結核 病，尤其是在患者曾經或最近去過結核病高發國家，或曾與活動性結核病患者密切接觸的情況下。
監測
在阿達木單抗治療期間和治療后需密切監測患者感染癥狀和體征的發展，包 括在開始治療前潛伏性結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核病。當使 用阿達木單抗治療時，潛伏性結核感染檢測也可能出現假陰性。
如果患者在治療過程中出現嚴重感染或膿毒癥應停用阿達木單抗。對于一名 在使用阿達木單抗治療期間出現了新發感染的患者，應密切監測，對免疫功能低 下的患者進行合適的及時和全面的診斷性檢查，并采取適當的抗菌治療。
侵襲性真菌感染等機會性感染
在接受阿達木單抗治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內的機會性 感染。由于此類感染在以往使用 TNF 拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當治 療，可能會導致致命的后果。
如果患者出現嚴重的全身性疾病或在真菌病流行的地區居住或旅行，需在鑒 別診斷中考慮侵襲性真菌感染。對于出現發燒、不適、體重下降、發汗、咳嗽、 呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴重的全身性疾病（有或無伴隨休克）等征兆或癥 狀的患者，應被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用阿達木單抗。在某些活 動性感染的患者中組織胞漿菌病抗原和抗體檢測可能為陰性。在進行診斷性檢查 時，應考慮適當的經驗性抗真菌治療，并同時考慮嚴重真菌感染的風險和抗真菌治療的風險。應與具有侵襲性真菌感染診治經驗的醫師協商，對這些患者進行診斷并實施抗真菌治療。
惡性腫瘤
目前，還沒有對惡性腫瘤患者采用阿達木單抗治療、或對已經出現惡性腫瘤 的患者繼續進行阿達木單抗治療的研究。因此，在已知患有惡性腫瘤的患者中（除 已成功治愈的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）患者），開始采用 TNF 拮抗劑包括阿 達木單抗進行治療時，或在發生惡性腫瘤的患者中考慮繼續進行 TNF 拮抗劑治 療時，應充分考慮其風險和獲益。
成人惡性腫瘤
在某些 TNF 拮抗劑，包括阿達木單抗的臨床試驗的對照階段，相較于對照 治療的成年患者，在 TNF 拮抗劑治療組的成年患者中可以觀察到更多的惡性腫 瘤病例。在類風濕關節炎（RA）、銀屑病關節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、 克羅恩病（CD）、潰瘍性結腸炎（UC）、斑塊狀銀屑病（Ps）、化膿性汗腺炎（HS） 和葡萄膜炎（UV）成人患者中進行的 39 項阿達木單抗全球臨床試驗的對照階段， 除非黑色素瘤（基底細胞和鱗狀細胞）皮膚癌外，惡性腫瘤的發生率在 7973 例 阿達木單抗治療的患者中為 0.7/100 患者年[0.48, 1.03（95％置信區間）]，在 4848 例對照治療的患者中為 0.7/100 患者年[0.41, 1.17（95％置信區間）]（阿達木單抗 治療的患者和對照治療的患者中位治療時間均為 4 個月）。在 RA、PsA、AS、 CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中進行的 52 項阿達木單抗全球對照和非對照 臨床試驗中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）外，最常觀察到的惡性腫 瘤為乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在這些研究的對照和非對 照階段中使用阿達木單抗治療的患者發生的惡性腫瘤，在類型和數量上與根據 SEER 數據庫統計的在全美國人口中預期的情況是相似的（經年齡、性別和種族 校正）。在類風濕關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）和銀屑病（Ps）中國成人 患者中進行的 3 項阿達木單抗對照臨床試驗的對照階段，在 809 例阿達木單抗治 療的患者或 262 例對照治療的患者中沒有觀察到惡性腫瘤（阿達木單抗治療的患 者和對照治療的患者的中位治療時間均為 3 個月）。在 RA、AS 和 Ps 中國成人 患者中進行的阿達木單抗 3 項對照臨床試驗的開放標簽擴展階段和 1 項非對照 臨床試驗中，在 1,090 例阿達木單抗治療的患者（中位治療時間 6 個月）中共觀 察到 3 例惡性腫瘤，分別為子宮內膜癌、胃癌和肺部腫瘤。惡性腫瘤的發生率為0.43/100 患者-年[0.10, 1.30（95％置信區間）]。
在具有更高惡性腫瘤風險的成年患者（即具有明顯吸煙史的慢性阻塞性肺疾 病（COPD）患者及經環磷酰胺治療的韋格納肉芽腫患者）中進行的其它 TNF 拮 抗劑的對照試驗中，相比于對照組，TNF 拮抗劑組的惡性腫瘤發生率更高。
根據現有數據，尚不清楚阿達木單抗是否對不典型增生或結腸癌的發病風險 有影響。所有潰瘍性結腸炎伴不典型增生或結腸癌風險增高的患者（比如，長期 潰瘍性結腸炎或原發性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結腸癌病史的 患者，均應該在給藥前以及整個病程期間，定期進行不典型增生的篩查，評估內 容可根據當地治療指南，至少應包括結腸鏡檢查和組織活檢。
非黑色素瘤皮膚癌
39 項在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成年患者中進行的阿達木 單抗全球臨床試驗的對照階段，在阿達木單抗治療的患者中非黑色素瘤皮膚癌
（NMSC）的發生率為 0.8/100 患者-年[0.52, 1.09（95％置信區間）]，在對照治療 的患者中為 0.2/100 患者-年[0.10, 0.59（95％置信區間）]。在使用阿達木單抗治 療前及治療期間，應檢查所有患者是否存在 NMSC，特別是有長期免疫抑制劑治 療史的患者或有 PUVA 治療史的銀屑病患者。
淋巴瘤和白血病
在所有 TNF 拮抗劑的成人臨床試驗的對照階段，相比于對照治療組，在 TNF 拮抗劑治療組的患者中可以觀察到更多的淋巴瘤病例。39 項在 RA、PsA、AS、 CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中進行的阿達木單抗全球臨床試驗的對照階 段，在 7973 例阿達木單抗治療的患者中發生 2 例淋巴瘤，在 4,848 例對照治療 的患者中發生 1 例淋巴瘤。52 項在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成 人患者中進行的阿達木單抗全球對照和非對照臨床試驗（中位治療時間約 0.7 年） 中，阿達木單抗治療的患者有 24,605 例，超過 40,215 患者年，觀察到的淋巴瘤 的發生率約為 0.11/100 患者年。這比根據 SEER 數據庫統計的在全美國人口中預 期的發生率（經年齡，性別和種族校正）大約高 3 倍。在阿達木單抗臨床試驗中 的淋巴瘤發生率和其它 TNF 拮抗劑臨床試驗中的淋巴瘤發生率無法比較，且無 法預測在更廣的患者人群中的發生率。即使在未經 TNF 拮抗劑治療的情況下， RA 和其它慢性炎癥性疾病患者，特別是那些具有高活動性疾病和/或長期暴露于 免疫抑制劑治療的患者，可能比一般人群淋巴瘤的發生風險更高（可高達幾倍）。
對于 RA 和其他適應癥，有關于急性和慢性白血病的上市后病例被報告與使用TNF 拮抗劑有關。即使未經 TNF 拮抗劑治療，RA 患者也可能比一般人群有更 高的風險（約 2 倍）發生白血病。
兒童和青年患者中的惡性腫瘤
在接受 TNF 拮抗劑，包括阿達木單抗治療的兒童、青少年和年輕成人患者（起始治療年齡≤18 歲）中已有發生惡性腫瘤的報告，其中一些是致命的。約一 半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例為各種不同的惡 性腫瘤，包括在兒童和青少年中不常見的通常與免疫抑制和惡性疾病相關的罕見 惡性腫瘤。惡性腫瘤在中位治療時間 30 個月（1-84 個月）后發生。多數患者正 在同時接受免疫抑制劑治療。這些上市后報告的病例來源于多種資料，包括登記 數據庫和自發上市后報告。
已報告有肝脾 T 細胞淋巴瘤（HSTCL），一種罕見類型的 T 細胞淋巴瘤的上 市后病例發生在使用 TNF 拮抗劑包括阿達木單抗治療的患者中。這些病例病程 發展迅猛，且已經死亡。這些報告的病例多數發生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎的 患者，且多數是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時或診斷前已 接受免疫抑制劑硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤（6-MP）聯合 TNF 拮抗劑治療。目前尚 不確定 HSTCL 的發生是否與使用 TNF 拮抗劑或 TNF 拮抗劑聯用其它免疫抑制 劑有關。應謹慎考慮阿達木單抗聯合硫唑嘌呤或 6-巰基嘌呤的潛在風險。
過敏反應
已有阿達木單抗治療后出現過敏反應和血管神經性水腫的報告。如果發生過 敏性反應或其它嚴重過敏反應，應立即停止阿達木單抗給藥，并給予適當的治療。 在阿達木單抗成人臨床試驗中，已經觀察到過敏性反應（例如，過敏性皮疹、類 過敏反應、固定性藥物反應、非特異性藥物反應、蕁麻疹）。
乙型肝炎病毒再激活
使用包括阿達木單抗在內的 TNF 拮抗劑，在慢性乙型肝炎病毒（HBV）攜 帶者（即表面抗原陽性）中可能會增加病毒再激活的風險。一些病例已出現導致 患者死亡的結果。這些報告多數都發生在同時接受其它抑制免疫系統的藥物的患 者中，這也可能促成了 HBV 再激活。
在開始 TNF 拮抗劑治療前，應對患者進行 HBV 感染檢測。應評估具有 HBV
感染風險的患者先前 HBV 感染的證據。對于乙肝病毒檢測結果為陽性的患者，建議咨詢有治療乙肝經驗的相關專業醫生。對確定為乙肝病毒攜帶者的患者處方TNF 拮抗劑務必謹慎。目前，對乙肝病毒攜帶者在接受 TNF 拮抗劑治療的同時 給予抗病毒治療，以防止 HBV 再激活的安全性和有效性尚未獲得充分證據。對 于那些需要進行 TNF 拮抗劑治療的乙肝病毒攜帶者，應在整個治療期間以及終 止治療后的幾個月中，嚴密監控活動性 HBV 感染的臨床和實驗室征象。如果患 者出現 HBV 再激活，應停止阿達木單抗的治療，并在適當的支持治療下采取有 效的抗病毒治療。HBV 再激活被控制后重啟 TNF 拮抗劑治療的安全性尚未明確。 因此，在這種情況下考慮恢復阿達木單抗治療時要特別謹慎，并需密切監測患者。 神經系統反應
使用包括阿達木單抗在內的 TNF 拮抗劑與一些罕見的中樞神經系統脫髓鞘 疾病病例的新發或臨床癥狀和/或影像學表現惡化有關，這些疾病包括多發性硬 化（MS）和視神經炎，以及外周脫髓鞘疾病，包括格林-巴利綜合征。對以往存 在或近期新發中樞及外周神經系統脫髓鞘病變的患者，醫生在給予阿達木單抗治 療時應格外小心。若發生任何這些疾病，應考慮終止阿達木單抗給藥。
免疫抑制
在進行阿達木單抗研究的 64 名類風濕關節炎患者中，沒有跡象表明阿達木 單抗對遲發型過敏反應、免疫球蛋白的水平產生抑制作用，也不會改變 T 細胞、 B 細胞、NK（自然殺傷）細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的數量。 血液學反應
在使用 TNF 拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減 少的報告。少數報告了使用阿達木單抗時出現的血液系統不良反應，其中包括具 有臨床意義的血細胞減少（例如血小板減少、白細胞減少）。這些病例與使用阿 達木單抗的因果關系尚不清楚。如果患者出現了惡液質的體征和癥狀（例如，持 續發熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應該立即診治。對于那些已經確診血液系統異 常的患者，應該立即停止阿達木單抗的使用。
免疫接種
在一項 RA 患者參加的安慰劑對照臨床試驗中，當阿達木單抗與肺炎球菌多 糖疫苗和流感疫苗同時使用時，患者的抗肺炎球菌抗體應答在阿達木單抗治療組 和安慰劑治療組中未檢測到差異。阿達木單抗治療組和安慰劑治療組有相似比例 的患者產生保護水平的抗流感抗體；但在接受阿達木單抗治療的患者中，流感抗原總滴度略微更低，其臨床意義未明。使用阿達木單抗治療的患者可以同時接受除活疫苗之外的疫苗接種。尚無在阿達木單抗治療的患者中活疫苗造成繼發感染 傳播的報告。
對于在子宮內曾暴露于阿達木單抗的嬰兒，給予活疫苗或減毒活疫苗的安全 性尚未知。在對這些嬰兒免疫接種前應慎重考慮其風險和獲益。不推薦在嬰兒母 親妊娠期間最后一次注射阿達木單抗后 5 個月內對嬰兒接種活疫苗（例如卡介苗 疫苗）。
充血性心力衰竭
已報告使用 TNF 拮抗劑治療后有充血性心力衰竭（CHF）加重和新發 CHF 的病例。在接受阿達木單抗治療的患者中，也報告了充血性心力衰竭惡化的病例。 阿達木單抗尚未在 CHF 患者中進行正式的研究；然而，在另外一種 TNF 拮抗劑 的臨床試驗中，觀察到 CHF 相關的嚴重不良反應的發生率更高。在一項使用另 外一種 TNF 拮抗劑的臨床研究中，觀察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率 上升。對于那些患有輕度心力衰竭（NYHA 分類 I/II 級）的患者，在使用阿達木 單抗時應當特別謹慎，并密切監測。中重度心力衰竭（參見[禁忌]部分）是阿 達木單抗的禁忌癥。如果患者出現充血性心力衰竭的癥狀，或者以往的癥狀出現 惡化應該停止使用阿達木單抗。
自身免疫過程
阿達木單抗藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用阿達木單抗進行治療 對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用阿達木單抗治療后，患者出現狼 瘡樣綜合征的癥狀，并且雙鏈 DNA 抗體陽性時，應該立即停止阿達木單抗治療（參見[不良反應]部分）。
同時使用生物類抗風濕藥物和 T N F 拮抗劑
在同時使用阿那白滯素和另外一種 TNF 拮抗劑-依那西普（etanercept）的臨 床研究中，觀察到嚴重的感染，并且與單獨使用依那西普比較，不能提高臨床療 效。根據依那西普與阿那白滯素聯合使用中出現的不良反應特性，在阿那白滯素 與其它 TNF 拮抗劑聯合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦阿達木單抗 和阿那白滯素聯合使用（參見[藥物相互作用]部分）。
不推薦同時使用阿達木單抗和其他生物類抗風濕藥物（例如阿那白滯素和阿 巴西普）或其他 TNF 拮抗劑，因為這樣增加了感染包括嚴重感染和其他潛在藥物相互作用的風險（參見[藥物相互作用]部分）。
手術
關于接受阿達木單抗治療患者手術安全性的經驗很有限。在對患者計劃實行 手術時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受阿達木單抗治療的患者需 要手術時，應該密切關注患者的感染情況，并且采取適當措施。接受阿達木單抗 治療患者的關節成形術安全性經驗也很有限。
小腸梗阻
對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術 治療。現有的數據表明，阿達木單抗不會造成腸腔狹窄或導致其加重。 老年人群
接受阿達木單抗治療的 65 歲以上的患者發生嚴重感染和惡性腫瘤的頻率高 于 65 歲以下的患者。其中一些還會出現致命的后果。因此，老年患者治療時應 特別注意有關的感染風險。
對駕駛和操作機器能力的影響
阿達木單抗對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受阿達木單抗治療可能會引 起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞）（參見[不良反應]部分）。

具有生育能力的女性
建議具有生育可能的女性患者使用適當的避孕方法，避免妊娠，并且在結束 本品治療后至少繼續使用該方式 5 個月持續避孕。
妊娠
大量（大約 2,100 例）前瞻性收集的暴露于阿達木單抗的病例，生產了已知 結局的活胎，包括 1,500 多例孕早期暴露病例，未表明新生兒畸形率增加。
在一項前瞻性隊列登記研究中，招募了 257 例至少在孕早期接受阿達木單抗 治療的類風濕關節炎（RA）或克羅恩病（CD）女性患者和 120 例未接受阿達木 單抗治療的 RA 或 CD 女性患者。主要終點是重大出生缺陷的患病率，至少出現 一個重大出生缺陷的活胎發生率分別是：接受阿達木單抗治療的 RA 女性中是
6/69（8.7％）。未接受治療的 RA 女性中是 5/74（6.8％）（未校正的 OR 為 1.31，
95％ CI 0.38-4.52），接受阿達木單抗治療的 CD 女性中是 16/152（10.5％），未接 受治療的 CD 女性中是 3/32（9.4％）（未校正的 OR 為 1.14，95％ CI 0.31-4.16）。
RA 和 CD 聯合校正的 OR（考慮了基線差異）是 1.10（95％ CI 0.45-2.73）。接受阿達木單抗治療和未接受阿達木單抗治療的女性的次要終點無明顯差異，如自然 流產，輕微出生缺陷、早產、出生體重指標和嚴重或機會性感染；未報告死胎或 惡性腫瘤。數據的解讀可能受到研究方法學的限制，包括樣本量小和非隨機設計。
在猴中進行的一項毒理學研究表明，本品不具有母體毒性、胚胎毒性和致畸 性。尚無阿達木單抗對幼崽產生出生后毒性的臨床前數據。
因為本品是 TNFα 抑制劑，因此在妊娠過程中使用會對新生兒的正常免疫反 應產生影響。在妊娠期間，僅在明確需要時使用阿達木單抗。
妊娠期間接受本品的女性，其體內的阿達木單抗可能透過胎盤進入胎兒血清 中，從而增加這些嬰兒感染的風險。對于在子宮內暴露于阿達木單抗的嬰兒，不 推薦在其母親妊娠期間最后一次注射阿達木單抗后的 5 個月內對嬰兒接種活疫 苗（例如卡介苗疫苗）。
在使用阿達木單抗治療的 10 例患有炎癥性腸病的孕婦中進行的一項獨立的 臨床研究中，測定了母親血清和臍帶血（N=10）中以及出生日的嬰兒血清（N=8） 中的阿達木單抗的濃度。最后一劑的阿達木單抗于分娩前第 1 和第 56 天之間給 予。阿達木單抗的濃度在臍帶血、嬰兒血清和母親血清中分別為 0.16-19.7μg/mL、
4.28-17.7μg/mL 和 0-16.1μg/mL。在除一個病例外的所有病例中，阿達木單抗在 臍帶血的水平高于在母親血清的水平，表明阿達木單抗可穿過胎盤。另外，有一 名嬰兒的血清阿達木單抗水平在以下時間點分別為：第 6 周（1.94μg/mL）、第 7 周（1.31μg/mL）、第 8 周（0.93μg/mL）和第 11 周（0.53μg/mL），這表明在子宮 內暴露的嬰兒在出生后至少 3 個月內仍可在血清中檢測到阿達木單抗。
哺乳
來自已發表文獻的有限信息表明，阿達木單抗以極低的濃度通過乳汁排泄， 人乳汁中存在的阿達木單抗濃度是母體血清水平的 0.1％至 1％。在口服給藥時， 免疫球蛋白 G 蛋白在腸道發生水解，生物利用度較差。預期不會影響接受哺乳 的新生兒/嬰兒。因此，哺乳期間可以使用阿達木單抗。
生育力
尚無阿達木單抗對生育力影響的臨床前數據。

甲氨蝶呤
在類風濕關節炎，幼年特發性關節炎和銀屑病關節炎患者中，將阿達木單抗 作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯合用藥進行研究。與作為單藥治療相比，阿 達木單抗與甲氨蝶呤同時使用時產生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會造成抗體形 成增加，加快清除，減少阿達木單抗療效。雖然甲氨蝶呤會降低阿達木單抗的表 觀清除率，但根據目前證據，并不建議調整阿達木單抗或甲氨蝶呤的劑量。 生物制劑
不推薦阿達木單抗和阿那白滯素聯合用藥（參見[注意事項]部分）。 不推薦阿達木單抗和阿巴西普聯合用藥（參見[注意事項]部分）。 在接受利妥昔單抗治療并隨后接受一種 TNF 拮抗劑治療的 RA 患者中已觀察到更高的嚴重感染發生率。沒有關于同時使用阿達木單抗和其它生物制劑治療RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 患者的充足信息。 不推薦阿達木單抗和其它生物類抗風濕藥物或其它 TNF 拮抗劑聯合用藥，因為這樣可能會增加感染和其它潛在藥物相互作用的風險。
活疫苗
避免阿達木單抗與活疫苗同時使用（參見[注意事項]部分）。
細胞色素 P450 底物
在慢性炎癥過程中升高的細胞因子（如 TNFα、IL-6）水平可能會抑制 CYP450 酶的生成。拮抗細胞因子活性的分子，如阿達木單抗，可能會影響 CYP450 酶的 生成。正在使用治療指數窄的 CYP450 底物治療的患者，自開始或停止阿達木單 抗治療，建議監測治療效果（如華法林）或藥物濃度（如環孢菌素或茶堿），并 且藥物的個體劑量可以根據需要進行調整。
藥物配伍
由于沒有進行藥物配伍研究，阿達木單抗不能與其他藥物混合使用。

參照藥： 類風濕關節炎（RA ）
國外臨床試驗
在所有的類風濕關節炎的臨床研究中，共有超過 3,000 名患者對阿達木單抗 參加了評估。在五項隨機、雙盲和嚴格對照的研究中，對阿達木單抗治療類風濕 關節炎的有效性和安全性進行了評估。其中某些患者的治療時間長達 120 個月。
在 RA 研究 I 中，對 271 名患者進行了評估，這些患者患有中重度類風濕關 節炎，年齡不小于 18 周歲，至少對一種改善病情抗風濕藥治療無效，每周使用
12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用 10mg）但治療效果 不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg。以上患者每兩周皮下注射給以
20，40 或 80mg 的阿達木單抗或安慰劑，共治療 24 周。
在 RA 研究 II 中，對 544 名患有中重度活動期類風濕關節炎的患者進行評 估，患者年齡不小于 18 周歲，至少對一種改善病情抗風濕藥治療無效，皮下注 射每兩周給以 20 或 40mg 阿達木單抗或者安慰劑，共治療 26 周；或每周皮下注 射阿達木單抗或安慰劑治療，共治療 26 周。不能使用其它改善病情抗風濕藥。 在 RA 研究 III 中，對 619 名患有中重度活動期類風濕關節炎的患者進行評 估，患者年齡不小于 18 周歲，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶 呤不能耐受，則使用 10mg）治療效果不佳。以上患者被分為 3 組，第一組每周 使用安慰劑注射治療 52 周，第 2 組每周使用阿達木單抗 20mg 治療 52 周，第 3 組每兩周皮下注射阿達木單抗 40mg 治療，間隔的一周給予安慰劑治療。在 52 周 治療結束后，457 名患者加入到每兩周使用 40mg 阿達木單抗和甲氨蝶呤的開放研究之中，共使用 10 年。
在 RA 研究 IV 中，對 636 名患有中重度活動期類風濕關節炎的患者進行初 步的安全性評估，患者年齡不小于 18 周歲。參加研究的患者可以從未接受過抗 風濕藥物的治療，也可以繼續當前的類風濕治療，但必須至少維持原有治療 28 天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶呤、來氟米特、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或 氯金酸鈉。患者被隨機分配入每兩周使用 40mg 阿達木單抗或安慰劑組的研究中， 共治療 24 周。
在 RA 研究 V 中，對從未接受過甲氨蝶呤治療的 799 名中重度早期活動性類風濕關節炎（平均罹患時間小于 9 個月）成年患者進行了評估。本研究旨在比 較阿達木單抗單藥治療、甲氨蝶呤單藥治療或者阿達木單抗與甲氨蝶呤聯合用藥， 在減輕癥狀和體征，及減慢關節損傷進展的有效性。在這項研究中，阿達木單抗 使用方法為每兩周 40mg，使用 104 周。
RA 研究 I、II 和 III 的主要終點，以及研究 IV 的次要終點是在 24 或 26 周 時，達到 ACR20 治療反應的患者百分比。研究 V 的主要終點為 52 周時達到 ACR50 治療反應患者的百分比。研究 III 和 V 還具有一個主要終點，為 52 周時 病變進展的延緩（通過 X 線結果判斷）。研究 III 還有一個主要終點為生活質量 改變。
ACR 治療反應
在研究 I、II 和 III 中，接受阿達木單抗治療的患者達到 ACR20、50 和 70 治 療反應的百分比保持一致。表 3 總結了每兩周使用 40mg 阿達木單抗的治療結果。
在 RA 研究 I-IV 中，與安慰劑相比較，所有的 ACR 反應評價標準（關節疼痛和關節腫脹數、患者和醫生對疾病和疼痛的評分、健康評估量表（HAQ）評分以及 CRP（mg/dl）數值）均在 24 或 26 周出現了改善。在研究 III 中，這些改變 持續了 52 周。在 RA 研究 III 的拓展開放研究中，絕大多數取得了 ACR 反應的 患者在 10 年中療效得以保持。在 207 名患者中，114 名患者在 5 年中連續每兩 周使用 40mg 阿達木單抗。在這些患者中，86 名患者（75.4％）達到 ACR20；72 名患者（63.2％）達到 ACR50；41 名患者（36％）達到 ACR70。在 207 名患者 中，81 名在 10 年中連續每兩周使用 40mg 阿達木單抗。在這些患者中，64 名患 者（79.0％）達到 ACR20；56 名患者（69.1％）達到 ACR50；43 名患者（53.1％） 達到 ACR70。
在 RA 研究 IV 中，使用阿達木單抗加常規藥物治療患者 ACR20 的治療反應 顯著優于安慰劑加常規治療的患者（p<0.001）。
在 RA 研究 I-IV 中，接受阿達木單抗治療的患者達到具有統計學意義的ACR20 和 50 治療反應所需的時間比安慰劑治療的患者早 1~2 周。
RA 研究 V 中從未接受過甲氨蝶呤治療的早期類風濕關節炎患者，與甲氨蝶 呤單獨用藥和阿達木單抗單獨用藥相比，使用阿達木單抗與甲氨蝶呤聯合治療可 以獲得較快的治療反應，在 52 周時具有顯著的 ACR 治療反應，并且在 104 周時 這些治療反應保持穩定（見表 4）。
在第 52 周時，接受阿達木單抗/甲氨蝶呤聯合治療的患者中有 42.9％達到了臨床緩解[患者 28 個關節疾病活動得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下， 接受甲氨蝶呤單獨給藥治療的患者這一比例為 20.6％。接受阿達木單抗單獨給藥 治療的患者這一比例為 23.4％。對于近期診斷患有中重度類風濕關節炎的患者， 阿達木單抗 / 甲氨蝶 呤 聯合用藥治 療在臨 床 和統計學方 面顯著 優 于甲氨蝶呤
（p<0.001）和阿達木單抗單獨用藥（p<0.001），可以使中重度類風濕關節炎患者 恢復到較輕的疾病狀態。而兩種單獨給藥治療的療效則相似（p=0.447）。
影像學結果
在 RA 研究 III 中，接受阿達木單抗治療的患者平均類風濕關節炎患病時間 約為 11 年。采用放射學檢查的方式對關節損傷進行評估，得出改良總 Sharp 評 分（TSS）——評估骨破壞和關節間隙狹窄的改變情況。在第 6 個月和 12 個月 時，接受阿達木單抗/甲氨蝶呤聯合治療的患者與僅使用甲氨蝶呤單獨治療的患 者相比較，在放射學檢查方面表現出明顯減緩的病變進展（見表 5）。
在 RA 研究 III 的拓展開放研究中，一部分患者的關節機構損壞進程的減慢 可以持續 8~10 年。在第 8 年時，對 207 名每兩周接受 40mg 阿達木單抗治療患 者中的 81 名進行了放射學檢查評估。在這些患者中，有 48 名未出現關節結構損 壞的進展，表現為 mTSS 從基線變化為 0.5 或者更低。在第 10 年時，對 207 名 每兩周接受 40mg 阿達木單抗治療患者中的 79 名進行了放射學檢查評估。在這 些患者中，有 40 名未出現關節結構損壞的進展，表現為 mTSS 從基線變化為 0.5 或者更低。
在治療 52 周和 104 周后，與甲氨蝶呤單獨給藥（分別為 37.4％和 33.5％， p<0.001）和阿達木單抗單獨給藥（分別為 50.7％，p<0.002 和 44.5％，p<0.001） 相比較，采用阿達木單抗/甲氨蝶呤聯合用藥治療患者病變無進展的百分比（分 別為 63.8％和 61.2％）升高（與基線比較骨質破壞的改良 SHARP 不超過 0.5）。
生活質量和身體機能
在四個嚴格對照的研究中，使用健康評估量表（HAQ）對患者健康相關的生 活質量和身體機能進行評估，這是研究 III 中預先確定的 52 周時評估的主要終 點。與安慰劑組相比，四個研究中使用阿達木單抗的各組均表現顯著的 HAQ 評 分改善；而在第 52 周，研究 III 中觀察到了同樣的結果；簡明健康調查表（SF36） 的結果、具有顯著統計學意義的生理健康評分（PCS）以及顯著統計學意義的疼 痛及活動性評分也支持同樣的結果。在研究 I，III 和 IV 中，通過慢性疾病治療 評分（FACIT）評估，患者的疲勞度下降。
在 RA 研究 III 中，絕大多數患者身體機能的改善一直持續到開放研究的第520 周（120 個月）。對生活質量改善的監測長達 156 周（36 個月），這段時間內改善持續存在。
在 RA 研究 V 第 52 周時，阿達木單抗/甲氨蝶呤聯合用藥與甲氨蝶呤和阿達木單抗單獨用藥相比，HAQ 與身體機能 SF36 的評分較高（p<0.001），這種情況一直持續至 104 周。
中國臨床試驗
在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對 302 名患有中重 度類風濕關節炎并同時伴隨甲氨蝶呤治療的中國受試者進行了研究。在接受40mg 阿達木單抗治療的受試者中，57.0％的患者在 12 周獲得了 ACR20 反應（相 對于安慰劑，P=0.004），這是本研究有效性評價的主要指標。在接受 80mg 阿達 木單抗治療的受試者中，51.2％的患者在 12 周獲得了 ACR20 反應（相對于安慰 劑，P=0.026）。有效性的次要指標 ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各項應答（例如 晨僵，腫脹關節計數，健康評估量表以及 CRP 數值）都表明，中國患者和西方 患者對阿達木單抗的應答水平相同。接受 40mg 阿達木單抗治療的受試者在揭盲 之后，每隔一周仍然持續使用阿達木單抗直至 24 周。其中在雙盲研究中，接受 過阿達木單抗治療的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同樣的應答率，對照組患者 的應答也提高到與最初接受阿達木單抗治療的患者一樣。
強直性脊柱炎（AS） 國外臨床試驗
在兩組隨機、為期 24 周的雙盲、安慰劑對照研究中，對 393 名常規治療效 果不佳的活動性強直性脊柱炎（所有組別中疾病活動性[Bath 強直性脊柱炎疾病 活動指數（BASDAI）]的平均值為 6.3）的患者每兩周給予阿達木單抗 40mg 進 行治療評價。其中 79 名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗風濕藥物治療，37
（9.4％）名患者合并使用糖皮質激素治療。在雙盲試驗之后進行了開放試驗期， 患者每兩周接受 40mg 阿達木單抗皮下注射，持續 28 周。在 12，16 或 20 周， 沒有達到 ASAS20 的受試者（n=215，54.7％）退出開放的每兩周 40mg 阿達木單 抗皮下注射試驗，隨后作為雙盲統計學分析研究中的無反應者接受治療。
在 315 名患者的大樣本 AS 研究中（研究 l），與安慰劑治療相比，接受阿達 木單抗治療的患者顯示強直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第 2 周即可觀察到 顯著的治療反應，并持續至第 24 周（表 7）。
在 SF36 和強直性脊柱炎生活質量問卷（ASQoL）方面，接受阿達木單抗治 療的患者的癥狀在第 12 周出現了顯著的改善，并維持至第 24 周。
在 82 名成年活動期強直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機、安慰劑對照 AS 研究中（研究 II）也表現出相似的趨勢（不全部具有統計學顯著性）。
中國臨床試驗
在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對 344 名患有活動 性強直性脊柱炎且對至少 1 種非甾體類抗炎藥物治療（NSAID）療效不佳或無法 耐受的中國成年受試者進行了研究。在接受 40mg 阿達木單抗治療的受試者中，
67.2％的患者在第 12 周獲得了有效性的主要指標 ASAS20 應答（相對于安慰劑，
P 值<0.001），高于西方受試者（58.2％和 47.4％）。而有效性的次要指標如 ASAS40、 ASAS50 和 ASAS70 應答率、BASDAI50（Bath 強直性脊柱炎疾病活動性指數） 應答率、ASAS5/6 標準、部分緩解反應、C 反應蛋白（CRP）、BASMI2（兩步法 Bath 強直性脊柱炎測量指數）和 MASES（Maastricht 強直性脊柱炎附著點炎評 分）均表明，中國患者和西方患者對阿達木單抗的應答水平相同。揭盲后又進行了開放性試驗期，患者接受 40mg 阿達木單抗每兩周一次治療持續 12 周。雙盲階段接受過阿達木單抗的受試者在揭盲后，其 ASAS40/50/70 應答率、ASAS5/6 應答率、ASAS 部分緩解率和 BASDAI50 應答率至第 24 周均有增加，且對 C 反 應蛋白、BASMI2 和 MASES 的應答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對阿 達木單抗的應答率也提高到與最初接受阿達木單抗治療的受試者一樣。
接受阿達木單抗治療的受試者組，在第 12 周的強直性脊柱炎活動分數（ASDAS）總分、患者總體評分（PTGA）-疼痛分數、ASDAS 病情非活動狀態 分類、BASMI1in（線性法 BASMI 指數）、HAQ-S（針對脊椎關節病修改的健康狀 況調查問卷）總分以及 WPAI-SHP（工作能力及活動障礙指數-特別健康問題）
（出勤率、對工作能力的整體影響、活動障礙）評分等的結果在統計學上均顯著 優于安慰劑組，這再次表明阿達木單抗能有效地緩解強直性脊柱炎患者的癥狀和 體征。
銀屑病（Ps） 國外臨床試驗
在對適合系統治療或光療的成人慢性斑塊狀銀屑病（累及≥10％體表面積， 以及銀屑病面積和嚴重指數（PASI）≥12 或≥10）患者進行的隨機、雙盲研究中， 對阿達木單抗的安全性和療效進行了評估。有 73％的加入了銀屑病研究 I 和 II 的 患者之前接受了系統治療和光療。在隨機雙盲的銀屑病研究 III 中，還針對適于 系統治療的慢性中重度斑塊狀銀屑病伴手和/或足部銀屑病的成年患者進行了阿 達木單抗的安全性與療效評價。
銀屑病研究 I（REVEAL）共在三個治療階段中對 1,212 名患者進行了評估。 在階段 A 中，患者首劑接受 80mg 劑量的安慰劑或阿達木單抗治療，自初次給藥 后 1 周開始每兩周給予 40mg。治療 16 周后，治療應答達到 PASI 75 的患者（PASI 評分相對于基線值至少改善 75％）進入研究階段 B，并接受開放性的每兩周一次
40mg 阿達木單抗治療。在第 33 周時，仍保持至少 PASI 75 應答且在階段 A 中被 隨機分配至活性藥物治療組的患者，在階段 C 中被重新隨機分配，每兩周接受40mg 阿達木單抗治療或安慰劑治療，持續 19 周。所有組別中，PAS1 的平均基 線值為 18.9，醫師整體評估指標（PGA）的基線值范圍從“中度”（53％的受試 者），“嚴重”（41％）至“非常嚴重”（6％）。
銀屑病研究 II（CHAMPION）對比了阿達木單抗和甲氨蝶呤以及安慰劑治療的安全性和療效，共納入了 271 名患者。患者分別接受了安慰劑治療，或者MTX 治療，初始劑量為 7.5mg，隨后劑量逐步增加直至第 12 周達到最大劑量25mg，或者阿達木單抗治療，初始劑量為 80mg，隨后每兩周給以 40mg（自首 次給藥后一周開始），持續 16 周。目前還沒有比較阿達木單抗和 MTX 治療超過16 周的數據。接受 MTX 治療的患者如果在第 8 周和/或 12 周達到至少 PASI 50 應答，則不進一步增加用藥劑量。所有治療組別中，PASI 的平均基線值為 19.7， 醫師整體評估指標（PGA）的基線值范圍從“輕度”（<1％），“中度”（48％），“嚴 重”（46％）至“非常嚴重”（6％）。
參與所有 2 期和 3 期銀屑病研究的患者可進入一項開放性延伸試驗，在這項 試驗中患者至少額外接受 108 周的阿達木單抗治療。
在銀屑病研究 I 和 II 中，主要終點為第 16 周時達到 PASI 75 應答的患者的 比例（表 8 和 9）。
在銀屑病研究 I 中，在第 33 周時達到 PASI 75 應答且被重新隨機分配為使用安慰劑的患者中，（有 28％的患者“喪失充分應答”（以第 33 周至第 52 周的PASI 評分判斷，與基線相比 PASI 改善低于 50％，且與第 33 周相比，PASI 評分 至少增加 6 分），而在繼續使用阿達木單抗治療的患者中，只有 5％的患者“喪失 充分應答”，兩者比較 p<0.001。在那些被重新隨機分配為使用安慰劑治療而喪失 充分應答，但隨后加入了開放延伸試驗的患者中，在重新接受阿達木單抗治療的 第 12 和 24 周后，重新獲得 PASI 75 應答的比例分別為 38％（25/66）和 55％（36/66）。
在銀屑病研究 I 中，共有 233 名在第 16 周和第 33 周達到 PASI 75 應答的患 者完成了 52 周的阿達木單抗持續治療，并且在開放延伸試驗中繼續接受阿達木 單抗治療。在接受額外的 108 周（總共 160 周）開放性治療后，這些患者中達到 PASI 75 和 PGA 清除/極輕度應答的比例分別為 74.7％和 59.0％。而如果將那些 因不良事件、缺乏療效或藥物劑量增加而退出研究的患者視為無應答者，則那些 接受額外的 108 周（共 160 周）開放性治療的患者的 PASI 75 和 PGA 清除/極輕 度應答的比例分別為 69.6％和 55.7％。
在一項開放延伸研究中，共有 347 名穩定應答者加入了停藥和再用藥評估。 在停藥期間，患者的銀屑病癥狀隨時間推移而復發，中位復發（PGA 轉為“中 度”或更嚴重）時間約為 5 個月。但沒有患者在停藥期間出現反彈。無論在停藥 期間是否復發，在進入再用藥期的 285 名患者中，76.5％的患者（218/285）在重 新接受阿達木單抗治療 16 周后達到 PGA 清除/極輕度應答（在停藥期間復發和 未復發的患者獲得應答的比例分別為 69.1％[123/178]和 88.8％[95/107]）。再用藥 期的安全性特征和停藥前相似。
與安慰劑（研究 I 和 II）或甲氨蝶呤（研究 II）相比，應用阿達木單抗的患 者在第 16 周時的 DLQI（皮膚病生活質量指數）較基線出現了顯著改善。在研究 I 中，與安慰劑相比，阿達木單抗治療患者的 SF-36 的生理和心理健康分值也出 現了顯著的改善。
在一項開放延伸研究中，對那些由于 PASI 應答低于 50％而將阿達木單抗用 藥劑量從每兩周 40mg 增加至每周 40mg 的患者進行了評估，結果發現分別有
26.4％（92/349）和 37.8％（132/349）的患者，在劑量增加 12 周和 24 周后達到 了 PASI 75 應答。
銀屑病研究 III（REACH）在 72 名中重度慢性斑塊狀銀屑病合并手/足部銀屑病的患者中比較了阿達木單抗與安慰劑的療效和安全性。患者接受連續 16 周的阿達木單抗治療（首劑 80mg，自首次給藥后一周開始每兩周 40mg），或安慰 劑治療。在第 16 周時，與接受安慰劑治療的患者相比，接受阿達木單抗治療的 患者手和/或足的 PGA 達到清除/極輕度的比例較高，兩組差異存在統計學意義（30.6％ vs 4.3％[P=0.014]）。
銀屑病研究 IV 對比了阿達木單抗和安慰劑治療 217 名中重度成年銀屑病甲 患者的有效性和安全性。患者接受初始劑量為 80mg 阿達木單抗，然后每兩周給 予 40mg 阿達木單抗（首次給藥后第一周開始），或安慰劑治療，持續 26 周，隨 后是接受阿達木單抗 26 周的開放性治療。銀屑甲評估包括改良的銀屑甲嚴重程度指數（mNAPSI）、銀屑甲醫師整體評估（PAG-F）和銀屑甲嚴重程度指數（NAPSI）（參見表 10）。在皮損程度不同的銀屑甲患者（BSA≥10％ [60％的患者]和 BSA<10％和≥5％ [40％的患者]）中，阿達木單抗均顯示了治療獲益。
與接受安慰劑的患者相比，接受阿達木單抗治療的患者第 26 周的 DLOI 顯示出統計學意義的改善。
中國臨床試驗
在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對 425 名對至少一 種系統治療（包括環孢素、甲氨蝶呤或光化學療法 PUVA）療效不佳，或有禁忌， 或不耐受的中國成人中重度慢性斑塊狀銀屑病患者進行了研究。研究包括初始
12 周的雙盲、安慰劑對照治療期，入組患者按照 4:1 的比例隨機分配接受每隔一 周 40mg 阿達木單抗或相匹配的安慰劑治療。所有治療組別中，PASI 的平均基線 值為 27.7，DLQI（皮膚病生活質量指數）的平均基線值為 14.5，醫師整體評估 指標（PGA）的基線值范圍從“中度”（63.8％的受試者）、“顯著”（32.5％）至“重 度”（3.8％）。
阿達木單抗每隔一周 40mg 給藥組第 12 周時達到主要終點（即 PASI 75）的 患者比例（77.8％）顯著高于安慰劑組（11.5％）（P<0.001）。此外，對于阿達木