本品應(yīng)在醫(yī)生的指導及監(jiān)督下使用，醫(yī)生應(yīng)具備斑塊狀銀屑病的診斷及治療經(jīng)驗。
劑量
本品推薦劑量為第0周和第4周時皮下給藥100 mg，之后每8周接受一次相同劑量維持。治療16周后仍未應(yīng)答的患者應(yīng)考慮停止用藥。
腎功能肝功能損傷
尚未在這些患者群中研究過本品。因此無法提供推薦劑量。
給藥方法
皮下給藥。應(yīng)盡量避免在出現(xiàn)銀屑病癥狀的皮膚區(qū)域注射。
經(jīng)過適當?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)培訓后，若醫(yī)生認為適合，患者可自行注射本品。然而，醫(yī)生仍要確保對患者進行適當?shù)尼t(yī)學隨訪。應(yīng)按照紙盒中提供的“使用指南”指導患者進行本品全劑量注射。

安全性特征總結(jié)
最常見的藥物不良反應(yīng)(ADR)是上呼吸道感染。
不良反應(yīng)列表
表1列出了銀屑病臨床研究及，上市后經(jīng)驗中報告的藥物不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類和頻率分類，使用以下規(guī)則:十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見(≥1/1,000 至<1/100)、罕見(≥1/10,000 至<1/1,000)、十分罕見(<1/10,000)、未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。
特定的不良反應(yīng)的描述胃腸炎
在兩項II期臨床研究的安慰劑對照期內(nèi)，古塞奇尤單抗治療組(1.1％) 胃腸炎的發(fā)生率高于安慰劑治療組(0.7％)。 至第156周，接受古塞奇尤單抗治療的受試者中有4.9％報告了胃腸炎。不良反應(yīng)胃腸炎為非嚴重事件，156 周內(nèi)未導致古塞奇尤單抗停藥。
注射部位反應(yīng)
兩項持續(xù)至48周的II期臨床研究表明，0.7％的古塞奇尤單抗注射和0.3％的安慰劑注射發(fā)生了注射部位反應(yīng)。至第156 周，0.5％的古塞奇尤單抗注射發(fā)生了注射部位反應(yīng)。不良反應(yīng)注射部位紅斑和注射部位痛的嚴重程度通常為輕度至中度，無嚴重不良反應(yīng):未導致本品停藥。
免疫原性
使用敏感和耐藥的免疫分析方法評估古塞奇尤單抗的免疫原性。根據(jù)II期和II期研究匯總分析，在長達52周的治療中，接受古塞奇尤單抗治療的患者中<6％出現(xiàn)抗藥物抗體。在出現(xiàn)抗藥物抗體的受試者中，約7％的受試者的抗體被歸類為中和抗體，相當于所有接受古塞奇尤單抗治療的患者中有0.4％出現(xiàn)中和抗體。根據(jù)II期研究匯總分析，在長達156 周的治療中，接受古塞奇尤單抗治療的患者中大約有9％出現(xiàn)抗藥物抗體。抗藥物抗體與療效降低或發(fā)生注射部位反應(yīng)無關(guān)。

可追蹤性
為了提高生物藥品的可追蹤性，應(yīng)明確記錄所使用藥品的名稱和批號。
感染
古塞奇尤單抗可能增加感染的風險。對有任何重要臨床意義的活動性感染的患者，直至感染痊愈或得以充分治療后方可開始本品治療。
如果接受本品治療的患者出現(xiàn)具有重要臨床意義的慢性或急性感染體征或癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。如果患者出現(xiàn)具有重要臨床意義的感染或嚴重感染或者使用標準治療后無緩解，則應(yīng)對其進行密切監(jiān)測，且在感染痊愈前不應(yīng)使用本品。
治療前結(jié)核病評估
開始本品治療之前，應(yīng)評估患者是否存在結(jié)核(TB)感染。在接受古塞奇尤單抗治療的過程中及結(jié)束后，應(yīng)密切監(jiān)測受試者的活動性TB的體征和癥狀。在使用本品治療前，應(yīng)考慮對有隱性或活動性結(jié)核病既往病史且不能確定已接受足夠療程的患者進行抗結(jié)核病治療。活動性TB感染患者不能接受本品治療。
超敏反應(yīng)
上市后報告了嚴重超敏反應(yīng)。部分病例發(fā)生在古塞奇尤單抗治療幾天后，包括蕁麻疹和呼吸困難病例。- 一旦發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停用本品，并給予適當?shù)闹委煛?br />免疫作用
在開始古塞奇尤單抗治療之前，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行的免疫接種指南，考慮完成所有相應(yīng)的免疫接種。接受古塞奇尤單抗治療的患者不應(yīng)同時接種活疫苗。目前尚無對活疫苗或滅活疫苗應(yīng)答的影響相關(guān)數(shù)據(jù)可用。
本品末次給藥后至少停藥12周，方可接種活病毒或活細菌疫苗;接種疫苗至少2周后，才可重新開始本品治療。有關(guān)接種疫苗后合并使用免疫抑制劑的更多信息和指南，處方醫(yī)生應(yīng)參考特定疫苗的產(chǎn)品特征概要。
廢棄物處置和其他操作注意事項
將預(yù)充式注射器從冰箱中取出后，將預(yù)充式注射器放在包裝盒內(nèi)，并在注射古塞奇尤單抗前等待30分鐘，以達到室溫。不得振搖預(yù)充式注射器。
在使用前，建議目視檢查預(yù)充式注射器。本品溶液為透明的無色至淺黃色液體，可能含有少量白色或透明顆粒。如本品溶液混濁或變色，或顆粒較大，請勿使用。
每個特諾雅包裝均提供一份“使用指南”，其中詳細描述了預(yù)充式注射器的制備和給藥。
未用完的藥品或廢料應(yīng)按當?shù)匾筮M行處理。
對駕駛和使用機器能力的影響
古塞奇尤單抗對駕駛和使用機器的能力沒有影響或其影響可忽略不計。
請置于兒童不易拿到處。

有生育能力的女性
在治療期間及治療后至少12 周內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。
妊娠
尚無孕婦使用古塞奇尤單抗的數(shù)據(jù)，無法告知是否存在不良發(fā)育結(jié)果的藥物相關(guān)風險。已知人IgG抗體可穿過胎盤屏障;因此，本品可能從母親傳播給發(fā)育中的胎兒。在胚胎胎仔發(fā)育以及出生前和出生后發(fā)育合并研究中，妊娠猴在器官形成期接受≤30倍最大推薦人體劑量(MRHD)的guselkumab皮下給藥后，未在妊娠猴中觀察到任何不良發(fā)育影響。在MRHD的6至30倍劑量下觀察到新生仔死亡。這些非臨床觀察結(jié)果的臨床意義尚不明確。
所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風險。尚不清楚目標人群出現(xiàn)重大出生缺陷和流產(chǎn)的估算的背景風險。
為防止意外，妊娠期間最好避免使用本品。
哺乳
尚不清楚古塞奇尤單抗是否會分泌至人乳汁中。已知產(chǎn)后幾天人類IgG會分泌至乳汁中，不久之后降至低濃度;因此，不能排除在此期間母乳喂養(yǎng)嬰兒的風險。應(yīng)在考慮母乳喂養(yǎng)對兒童的益處以及古塞奇尤單抗治療對母親的益處的情況下，決定是否終止或避免開始古塞奇尤單抗治療。
生育力
尚未評價古塞奇尤單抗對人類生育能力的影響。動物研究未發(fā)現(xiàn)本品對生育能力有直接或間接的有害作用。

活疫苗
接受本品治療的患者應(yīng)避免在治療期間接種活疫苗。
群體藥代動力學分析表明，布洛芬、乙酰水楊酸或?qū)σ阴０被雍喜⑹褂貌挥绊慻uselkumab的清除率。
CYP450底物
在慢性炎癥中，CYP450 酶的形成可因某些細胞因子水平(如IL-1、IL-6、IL-10、TNFa、干擾素)的升高而發(fā)生改變。
一項在中重度銀屑病受試者中進行的探索性藥物間相互作用研究的結(jié)果表明，經(jīng)CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2代謝的藥物發(fā)生與臨床相關(guān)的藥物間相互作用的可能性較低，但不能排除經(jīng)CYP2D6 代謝的藥物間相互作用的可能性。然而，由于研究中的受試者數(shù)量有限，結(jié)果變化很大。對于合并使用CYP450 底物(特別是治療指數(shù)狹窄的CYP450 底物)的患者，在開始使用本品之前，應(yīng)考慮監(jiān)測藥物的治療效果或藥物濃度，并考慮調(diào)整劑量。
合并免疫抑制治療或光療
尚未評估本品聯(lián)合免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療時的安全性和療效。

在3項隨機、雙盲、活性對照III期研究中，評估了中重度斑塊狀銀屑病、并適合接受光療或系統(tǒng)性治療的成人患者接受古塞奇尤單抗的療效和安全性。
VOYAGE 1和VOYAGE 2
兩項研究(VOYAGE 1和VOYAGE 2)在1829 例成人患者中評價了古塞奇尤單抗對比安慰劑和阿達木單抗的療效和安全性。被隨機分配至古塞奇尤單抗組(N=825) 的患者在第0周和第4周時接受100 mg給藥，之后每8周一次 (q8w)，直至第48周(VOYAGE 1)和第20周(VOYAGE 2)。被隨機分配至阿達木單抗組(N=582) 的患者在第0周接受80 mg給藥，第1周接受40 mg給藥，隨后每隔一周接受40 mg給藥(q2w)， 直至第48周(VOYAGE1) 和第23周(VOYAGE 2)。在兩項研究中，被隨機分配至安慰劑組的患者(N=422)在第16周、第20周以及之后每8周一次接受古塞奇尤單抗100 mg給藥。在VOYAGE 1中，所有受試者(包括第0周時隨機分配至阿達木單抗組的受試者)在第52周開始接受開放性古塞奇尤單抗每8周一-次治療。在VOYAGE 2中，對于在第0周被隨機分配至古塞奇尤單抗的患者，在第28周達到銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(PASI) 90的應(yīng)答者被重新隨機分配至繼續(xù)接受每8周一-次的古塞奇尤單抗治療(維持治療)或者接受安慰劑(退出治療)。當退出治療的受試者的相較于第28周PASI改善程度降低≥50％時，則再次開始古塞奇尤單抗治療(再次治療時給藥，4周后和之后每8周-次治療)。第0周時隨機化至阿達木單抗組且PASI 90無應(yīng)答者在第28、32周時接受古塞奇尤單抗治療，之后每8周一次治療。在VOYAGE 2中，所有受試者均在第76周時開始接受開放性古塞奇尤單抗每8周一次治療。
VOYAGE 1和2研究人群的基線疾病特征一致， 兩項研究的中位體表面積(BSA)分別為22％和24％，基線PASI評分中位數(shù)均為19，基線皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQD) 評分中位數(shù)分別為14和14.5， 分別有25％和23％的患者的基線研究者總體評估(IGA) 評分為重度，分別有19％和18％的患者有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。
在VOYAGE1和2的所有患者中，分別有32％和29％未使用過常規(guī)系統(tǒng)性治療和生物制劑治療，54％和57％既往接受過光療，62％和64％既往接受過常規(guī)系統(tǒng)性治療。兩項研究中，21％的患者既往接受過生物治療，其中11％接受過至少一種抗腫瘤壞死因子a (TNFa) 制劑，約10％接受過抗IL-121L-23藥物。
根據(jù)總體皮膚病、局部疾病(頭皮、手足和指甲)以及生活質(zhì)量和患者報告結(jié)局評估古塞奇尤單抗的療效。VOYAGE 1和2的聯(lián)合主要終點是:相較于安慰劑，第16周時IGA評分為清除或極輕度(IGA 0/1)和達到PASI 90應(yīng)答的患者比例(參見表2)。
總體皮膚病
在第16周(相對于安慰劑和阿達木單抗)以及第24周和第48周(相對于阿達木單抗)，古塞奇尤單抗治療使得疾病活動度的測量結(jié)果顯著改善。研究主要終點和重要次要終點的關(guān)鍵療效結(jié)果見下表2。
隨時間的應(yīng)簽
古塞奇尤單抗快速產(chǎn)生療效，早在第2周時，PASI 百分比改善顯著高于安慰劑組(p<0.001)。 從第8周開始，古塞奇尤單抗組達到PASI 90應(yīng)答的患者百分比高于阿達木單抗組，在第20周左右差異達到最大值(VOYAGE 1和2)，差異一直維持至第48周(VOYAGE1) (見圖1)。
在VOYAGE 1中，對于接受連續(xù)古塞奇尤單抗治療的患者，從第52周至第156周的PASI 90應(yīng)答率保持不變。對于第0周時隨機化至阿達木單抗組且第52周時交叉至古塞奇尤單抗組的受試者，從第52周至第76周PASI 90應(yīng)答
率增加，之后維持至第156周(見圖2)。
無論年齡、性別、人種、體重、斑塊位置、基線PASI嚴重程度、是否并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎以及既往是否接受過生物治療，古塞奇尤單抗均顯示出療效和安全性。古塞奇尤單抗對于未使用過常規(guī)系統(tǒng)性治療、未使用過生物治療以及使，用過生物治療的患者均有效。
在VOYAGE2中，第48周時接受古塞奇尤單抗維持治療的患者中有88.6％為PASI 90應(yīng)答者，而第28周時退出治療的患者中有36.8％為PASI 90應(yīng)答者(p<0.001)。早在古塞奇尤單抗停藥后4周就觀察到PASI 90失應(yīng)答，至PASI90失應(yīng)答的中位時間約為15周。在退出治療隨后再次開始古塞奇尤單抗治療的受試者中，開始再次治療20周后，80％的受試者重新獲得PASI 90應(yīng)答。
在VOYAGE2中，在隨機化至阿達木單抗組且第28周時未能達到PASI 90應(yīng)答的112例受試者中，分別有66％和76％的受試者在接受古塞奇尤單抗治療20周和44周后達到PASI 90應(yīng)答。此外，在隨機化至古塞奇尤單抗組且第28周時未能達到PASI 90應(yīng)答的95例受試者中，分別有36％和41％的受試者在繼續(xù)接受額外的20 周和44周古塞奇尤單抗治療后達到了PASI 90應(yīng)答。在從阿達木單抗轉(zhuǎn)換到古塞奇尤單抗治療的患者中，未觀察到新的安全性問題。
局部疾病
在VOYAGE 1和2中，第16周時，相較于接受安慰劑治療的受試者，接受古塞奇尤單抗治療的受試者的頭皮、手足和指甲銀屑病顯著改善(分別通過皮特異性研究者總體評估I5s-IGA]、醫(yī)生對手部和/或足部的總體評估[hf-PGA]、醫(yī)生對指甲的總體評估[f-PGA]、指甲銀屑病嚴重程度指數(shù)[NAPSI]測量)(p<0.001，表3)。在第24周(VOYAGE1和2)和第48周(VOYAGE1)時，古塞奇尤單抗與阿達木單抗相比在頭皮和手足銀屑病方面顯示出優(yōu)效性(p≤0.001，第24周[VOYAGE 2]和第48周[VOYAGE 1]的手足銀屑病除外，p<0.05)。
健康相關(guān)生活質(zhì)量患者報告結(jié)局
在VOYAGE 1和2中，觀察到在第16 周時，相較于安慰劑組患者，古塞奇尤單抗組患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(通過皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)[DLQI]測量)和患者報告銀屑病癥狀(發(fā)癢、疼痛、燒灼感、刺痛和皮膚緊縮感)和體征(皮膚干燥、破裂、鱗屑、脫落或脫屑、發(fā)紅和流血) (通過銀屑病癥狀與體征日記評估)顯著改善(表4)。依據(jù)患者報告結(jié)局，癥狀改善一直保持到第24周(VOYAGE 1和2)和第48周(VOYAGE 1)。在VOYAGE 1中，對于接受連續(xù)古塞奇尤單抗治療的受試者，這些改善在開放期持續(xù)至第156周(表5)。
在VOYAGE2中，第16周時，古塞奇尤單抗組患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量、焦慮和抑郁以及工作限制指標(分別通過36項健康調(diào)查簡表[SF-36]、醫(yī)院焦慮抑郁量表[HADS]和工作限制問卷[WLQ]評估)較基線的改善顯著大于安慰劑組。在第28周時被隨機分配至接受維持治療的受試者中，SF36、HADS和WLQ的改善一直維持至第48周且開放期持續(xù)至第156周。
NAVIGATE
NAVIGATE研究在第16 周對烏司奴單抗應(yīng)答不足(即，未達到“清除”或“極輕度”應(yīng)答，定義為IGA≥2)的患者中評估了古塞奇尤單抗的療效。所有患者(N=871) 在第0周和第4周接受開放性烏司奴單抗治療(45 mg≤100 kg和90 mg>100 kg)。在第16周時，268 例IGA評分≥2的患者被隨機分配至繼續(xù)烏司奴單抗治療(N=133), 每12周一次，或開始在第16 周和第20周進行古塞奇尤單抗治療(N=135)，之后每8周一次。隨機化受試者的基線特征與在VOYAGE 1和2中觀察到的特征相似。
隨機化之后，主要終點是隨機化后第12周和第24周之間患者IGA評分達到0/1以及改善≥2級的訪視次數(shù)。每四周對患者進行一次檢查， 共訪視四次。在隨機化時對烏司奴單抗應(yīng)答不足的患者中，轉(zhuǎn)換至古塞奇尤單抗治療的患者的療效改善情況顯著優(yōu)于繼續(xù)烏司奴單抗治療的患者。隨機化后12-24周，古塞奇尤單抗組患者IGA 評分達到0/1以及改善≥2級的訪視次數(shù)是烏司奴單抗組患者IGA評分達到0/1以及改善≥2級的訪視次數(shù)的2倍(訪視次數(shù)均值分別為1.5 vs0.7，p<0.001)。 此外，隨機化后12周，古塞奇尤單抗組達到IGA評分0/1且≥2級改善(分別為31.1％和14.3％; p=0.001) 和PASI 90應(yīng)答(分別為48％和23％， p<0.001) 的患者比例高于烏司奴單抗組。早在隨機化后4周就觀察到古塞奇尤單抗和烏司奴單抗治療患者之間的應(yīng)答率存在差異(分別為11.1％和9.0％)，并且在隨機化后24周達到最大值(見圖3)。在從烏司奴單抗;轉(zhuǎn)換為古塞奇尤單抗的患者中，未觀察到新的安全性問題。
ECLIPSE
在一項雙盲研究中也比較了古塞奇尤單抗與司庫奇尤單抗的療效和安全性。受試者隨機接受古塞奇尤單抗(N=534; 第0、4周時100 mg,之后每8周一次)或司庫奇尤單抗(N=514;第0、1、2、3、4周時300 mg，之后每4周一次)治療。兩個治療組的末次給藥時間均為第44周。
受試者的基線疾病特征與中重度斑塊狀銀屑病人群一致， 中位BSA為20％，中位PASI評分為18，24％患者IGA評分為重度。
根據(jù)主要終點即第48周時PASI 90應(yīng)答，古塞奇尤單抗優(yōu)效于司庫奇尤單抗(84.5％vs. 70.0％，p<0.001)。 PASI 應(yīng)答率比較見表6。

藥理作用
古塞奇尤單抗是一種人源單克隆IgG1入抗體，可選擇性結(jié)合白介素23 (IL-23)的p19亞單位并抑制其與IL-23 受體的相互作用。IL-23 是- -種天然存在的細胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應(yīng)。古塞奇尤單抗抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放。
基于藥效學標記物的探索性分析，相對于治療前水平，古塞奇尤單抗可降低銀屑病受試者的血清IL-17A、IL-17F 和IL-22水平。這類藥效學標記物與古塞奇尤單抗發(fā)揮臨床效應(yīng)的機制之間的關(guān)系尚不完全清楚。
毒理研究
生殖毒性
雄性豚鼠每周2次皮下給予古塞奇尤單抗25 mg/kg后，未見到對生育力參數(shù)的影響(以mgkg計，為人最大推薦劑量MRHD的15倍)。雌性豚鼠每周2次皮下給予古塞奇尤單抗100 mg/kg后，未見到對生育力參數(shù)的影響(以mgkg計，為MRHD的60倍)。
在胚胎胎仔發(fā)育毒性及圍產(chǎn)期毒性聯(lián)合研究中，妊娠食蟹猴從器官發(fā)生期至分娩期間每周皮下給予古塞奇尤單抗，對照組1只，10 mg/kg和50mgkg組(以mg/kg計，分別為MRHD的6倍和30倍)各有3只動物的新生仔死亡。這些結(jié)果的臨床意義尚不明確。猴幼仔從出生到6月齡期間，未見與古塞奇尤單抗相關(guān)的功能發(fā)育或免疫發(fā)育的影響。
產(chǎn)后第28天的母體食蟹猴乳汁中未檢測到古塞奇尤單抗。

吸收
健康受試者單次皮下注射100 mg藥物后，在給藥后約5.5天時古塞奇尤單抗平均( SD)血清濃度達到最大(Cmax)， 為8.09土3.68 mcg/mL.
第0周和第4周以及之后每8周一次皮下注射100 mg古塞奇尤單抗后，至第20周時古塞奇尤單抗血清濃度達到穩(wěn)態(tài)。在兩項II期研究中，平均(土SD)穩(wěn)態(tài)血清古塞奇尤單抗谷濃度為1.15士0.73 mcg/mL和1.23士0.84 mcg/mL。
對健康受試者單次皮下注射100 mg古塞奇尤單抗后，古塞奇尤單抗的絕對生物利用度估計約為49％。
分布
不同研究中，健康受試者單次靜脈給藥后，終末期分布容積(V2)的均值范圍約為7-10 L。
生物轉(zhuǎn)化
尚未確定古塞奇尤單抗的確切代謝途徑。古塞奇尤單抗作為人源化IgGmAb，預(yù)期可通過與內(nèi)源性IgG相同的分解代謝途徑降解成小肽和氨基酸。
消除
不同研究中，健康受試者單次靜脈給藥后，全身清除率(CL)均值的范圍.為0.288.0.479 L天。不同研究中，健康受試者的古塞奇尤單抗半衰期(T1/)均值約為17天，在斑塊狀銀屑病患者中約為15-18天。
線性/非線性
在健康受試者或斑塊狀銀屑病患者中單次皮下注射10mg-300mg藥物后，古塞奇尤單抗的全身暴露量(Cmax 和AUC)的增加比例接近于劑量的增加比例。
老年患者
未在老年患者中開展專項研究。在暴露于古塞奇尤單抗并納入群體藥代動力學分析的1384例斑塊狀銀屑病患者中，70 例患者≥65歲，其中4例患者≥75歲。群體藥代動力學分析表明，與<65歲患者相比，≥65 歲患者的CLF估值無明顯變化，表明老年患者無需調(diào)整劑量。
腎功能/肝功能損傷患者
尚未開展確定腎功能或肝功能損傷對古塞奇尤單抗藥代動力學影響的專項研究。預(yù)期完整古塞奇尤單抗(一種IgG mAb)的腎臟清除率較低且非重要的清除途徑;同樣，由于IgG mAb主要經(jīng)細胞內(nèi)分解代謝清除，預(yù)期肝損傷不會影響古塞奇尤單抗的清除率。