本品應(yīng)在具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)和監(jiān)督下使用 。
劑量
斑塊型銀屑病
推薦劑量為在第0周皮下注射160 mg (80 mg注射兩次) , 之后分別在第
2 、4 、6 、8 、10和12周各注射80 mg (注射一次) , 然后維持劑量為80 mg (注
射一次) 每4周 一次 。
強(qiáng)直性脊柱炎

老年患者 (之65歲)
無(wú)需調(diào)整劑量 (參見(jiàn)

) 。
年齡75歲受試者的信息有限 。
腎臟或肝臟損害

皮下給藥 。
本品用于感不注射。 可輪換使用注射部位。 如果可能, 應(yīng)避免將銀屑病受累皮膚作為注射部位。不得劇烈搖晃溶液/ 自動(dòng)注射器。
經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浼夹g(shù)培訓(xùn)后, 如果醫(yī)護(hù)人員確定適當(dāng)?shù)脑?huà), 患者可以自行注射依奇珠單抗。 但是, 醫(yī)師應(yīng)確保對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪(fǎng)。 包裝說(shuō)明書(shū)中包含全面的使用說(shuō)明。

安全性摘要
報(bào)告頻率最高的藥物不良反應(yīng) (ADR ) 是注射部位反應(yīng) (15 .5％ ) 和上呼吸道感染 (16 .4％ ) (鼻咽炎最為常見(jiàn)) 。
不良反應(yīng)列表

按 MedDRA 系統(tǒng)器官分類(lèi)列出來(lái)自臨床研究和上市后報(bào)告(表 1 )的 ADR。在每個(gè)系統(tǒng)器官類(lèi)別中 , 按發(fā)生頻率排序 ADR , 發(fā)生頻率最高的排列在前 。在同 一頻率組中 , 按嚴(yán)重程度降序排列藥物不良反應(yīng) 。此外 , 每個(gè) ADR 的相應(yīng)頻率類(lèi)別基于以下慣例 : 十分常見(jiàn)(21/10) ; 常見(jiàn)(≥1 100至<1/10 ) ; 偶見(jiàn)(≥1/1000至<1/100 ) ; 罕見(jiàn) (≥1n0000至<1/1000 ) ; 十分罕見(jiàn) (<1/10000 ) 。
共計(jì) 8956 名斑塊型銀屑病 、銀屑病關(guān)節(jié)炎 、 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎和其他自身
免疫疾病患者在設(shè)盲和開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究中接受了依奇珠單抗治療。其中 , 6385名患者至少暴露于依奇珠單抗一年 , 累計(jì)暴露 19833 成人患者年 , 196 名兒童患者累積暴露 207 患者年。
表 1. 臨床研究和上市后報(bào)告中的不良反應(yīng)列表




a 見(jiàn)特定不良反應(yīng)的描述


合并 Q2W 和 Q4W 組數(shù)據(jù)后分析 , 在成人斑塊型銀屑病研究中 , 與體重60 kg 受試者相比 , 體重<60 kg 的受試者中注射部位反應(yīng)更常見(jiàn) (25％ Vs. 14 ％) ;在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中 , 與體重100 kg 的受試者相比 , 體重<100 kg 的受試者中注射部位反應(yīng)更常見(jiàn) (24 ％vs. 13 ％) 。在中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎研究中 , 體重<100 kg 的受試者中注射部位反應(yīng)與體重100 kg 的組相似 (14％vs. 9％) 。注射部位反應(yīng)頻率的增加并未增加斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎或中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎研究

的退出率。
上述結(jié)果是使用本品的原始制劑獲得的 。在 45 名健康受試者中對(duì)原始制劑與改良的不含枸酸制劑進(jìn)行比較的單盲、隨機(jī)交叉研究中 , 在注射期間 (LS 平均 VAS 評(píng)分差異為-21 . 69) 和注射后 10 分鐘 (LS 平均 VAS 評(píng)分差異為-4.47) ,不含枸酸制劑的 VAS 疼痛評(píng)分低于原始制劑 , 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。
感染
在成人斑塊型銀屑病患者中進(jìn)行的 3 期臨床研究的安慰劑對(duì)照階段中 , 接受依奇珠單抗治療 12 周的患者中 27 .2％的患者發(fā)生感染 , 而接受安慰劑治療的患者中 22. 9％的患者發(fā)生感染 。




在斑塊型銀屑病研究中 9％接受依奇珠單抗治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少 。在大多數(shù)病例中 , 血液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1000‘mm3 。 中性粒細(xì)胞減少可能是持續(xù)的 、波動(dòng)的或 過(guò)性的 。0 . 1 ％接受依奇珠單抗治療的患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)
<1000/mm3 。通常,中性粒細(xì)胞減少不需要停用依奇珠單抗。 3 ％暴露于依奇珠單
抗的患者從基線(xiàn)血y小板數(shù)值正常減少為ih小板數(shù)值在 75000/mm3 至 150000/mm3
銀屑病關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎臨床研究中的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率與斑塊型銀屑病研究中觀察到的情況相似。
免疫原性
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長(zhǎng)達(dá) 60 周的成人斑塊型銀屑病患者中 , 大約 9 ％-17 ％的患者產(chǎn)生了抗藥物抗體 , 其中大部分為低滴度并且與臨床應(yīng)答降低無(wú)關(guān)。然而 , 大約 1 ％的依奇珠單抗治療患者被確認(rèn)產(chǎn)生了中和抗體 ,與低藥物濃度和臨床應(yīng)答降低相關(guān)。
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長(zhǎng)達(dá) 52 周的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者

中 , 大約 11 ％的患者產(chǎn)生了抗藥物抗體 , 其中大多數(shù)為低滴度 , 且大約 8 ％被確認(rèn)產(chǎn)生了中和抗體 。未觀察到中和抗體的存在與對(duì)藥物濃度或療效的影響之間存在明顯關(guān)聯(lián) 。
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長(zhǎng)達(dá) 12 周的兒童銀屑病患者中 , 21 名患者 ( 18％) 產(chǎn)生了抗藥抗體 , 大約 一半為低滴度 , 5名患者 (4％) 被確認(rèn)產(chǎn)生了中和抗體 , 與低藥物濃度相關(guān) , 但與臨床應(yīng)答或不良事件無(wú)關(guān)。
在推薦的給藥方案下 , 接受依奇珠單抗治療長(zhǎng)達(dá) 16 周的強(qiáng)直性脊柱炎患者 3 了中和抗體。在這 3 名患者中, 中和抗體陽(yáng)性樣本的依奇珠單抗?jié)舛容^低,I這些患者均未達(dá)到 ASAS40 應(yīng)答。在推薦的給藥方案下,接受依奇珠單抗治療長(zhǎng)達(dá) 52周的放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者中, 8.9％的患者產(chǎn)生了抗藥抗體,所有抗藥抗體均為低滴度,沒(méi)有患者產(chǎn)生中和抗體, 且未觀察到抗藥抗體的存在與藥物濃度 、療效或安全性之間存在明顯關(guān)聯(lián)。
在所有適應(yīng)癥中, 免疫原性與治療中出現(xiàn)的不良事件的關(guān)聯(lián)尚未明確。

) 。
對(duì)于具有重要臨床意義的慢性感染或有復(fù)發(fā)性感染史的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用依堯珠單抗。 如果出現(xiàn)提示感染的癥狀或體征, 應(yīng)指導(dǎo)患者尋求醫(yī)學(xué)建議。若患者對(duì)抗感染標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答或感染加重 , 應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并停止使用依奇珠單抗。在感染康復(fù)前切勿恢復(fù)使用依奇珠單抗 。
在開(kāi)始依奇珠單抗治療前 , 應(yīng)對(duì)患者的結(jié)核病 (TB ) 感染進(jìn)行評(píng)估 。活動(dòng)性結(jié)核病 (TB ) 患者不得使用依奇珠單抗 。潛伏性結(jié)核病患者開(kāi)始使用依奇珠單抗前應(yīng)先考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療 。對(duì)于有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往史患者 , 如果無(wú)法確定其是否經(jīng)足療程的治療 , 在開(kāi)始依奇珠單抗治療前先進(jìn)行抗結(jié)核病治療。

在依奇珠單抗治療期間及治療后 , 應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者活動(dòng)性結(jié)核病的癥狀和體征 。超敏反應(yīng)
目前已有嚴(yán)重超敏反應(yīng)(包括數(shù)例速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫 、蕁麻疹)和罕見(jiàn)的遲發(fā)型 (注射后 10-14 天) 嚴(yán)重超敏反應(yīng) (包括廣泛性蕁麻疹 、呼吸困難和高抗體滴度) 的病例報(bào)告 。如果發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng) , 應(yīng)立即停止使用依奇珠單抗并開(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委煛?br />炎癥性腸病 (包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)
目前已有使用依奇珠單抗后炎癥性腸病的新發(fā)或加重病例的報(bào)告 參 不良反應(yīng)】

) 。不推薦炎癥性腸病患者使用依奇珠單抗 。如果患者出 性腸病
的體征和癥狀或出現(xiàn)原有炎癥性腸病加重 , 應(yīng)停止依奇珠單抗 , 并應(yīng)開(kāi)始
適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。
免疫接種
依奇珠單抗不應(yīng)與活疫苗一起使用 。無(wú)針 應(yīng)答影響的數(shù)據(jù); 對(duì)滅活
疫苗應(yīng)答相關(guān)數(shù)據(jù)不足 (參見(jiàn)

對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
依奇珠單抗對(duì)駕駛和操作機(jī) 影響或可忽略不計(jì)。
處置和其他操作的特殊注
必須仔細(xì)遵循包裝 中的自動(dòng)注射器使用說(shuō)明 。
如果本品 顆粒或溶液混濁和/或明顯棕色 , 則不應(yīng)使用 。
不 經(jīng)過(guò)冷凍的依奇珠單抗。
何未使用的藥品或廢料應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。

育齡女性
在治療期間以及治療后至少 10 周內(nèi) , 育齡女性應(yīng)使用有效的避孕措施避孕 。妊娠

在孕婦中使用依奇珠單抗的數(shù)據(jù)有限 。動(dòng)物研究并未表明依奇珠單抗對(duì)妊娠 、胎仔/胎兒發(fā)育 、分娩或產(chǎn)后發(fā)育具有直接或間接不良影響 (參見(jiàn) 藥理毒理 ) 。作為預(yù)防措施 , 最好避免在妊娠期間使用依奇珠單抗。
哺乳
目前尚不清楚依奇珠單抗是否在人乳汁中分泌或在攝入后全身吸收 。然
而 , 在食蟹猴中觀察到乳汁中存在低水平的依奇珠單抗 。應(yīng)綜合考慮孩子母乳
喂養(yǎng)的獲益和女性接受治療的獲益 ,珠單抗。
生育能力
本品在中國(guó) 18歲以下兒童及青少年患者中用藥的療效及安全性尚未確立。

在斑塊型銀屑病研究填, 尚朱評(píng)估依奇珠單抗聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑或光療法的安全性 。
群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明,在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中依奇珠單抗的清除不受合并使用甲氨蝶嶺, 或既往甲氨蝶呤或阿達(dá)木單抗暴露史的影響。
群體藥伏動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析表明,在強(qiáng)直性脊柱炎和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者中同時(shí)口服皮質(zhì)類(lèi)固醇、非甾體抗炎藥或cDMARD (柳氮磺吡啶和甲氨
細(xì)胞色素P450底物
在斑塊型銀屑病患者中 , 與依奇珠單抗160 mg單次給藥或80 mg每2周 一次多次給藥聯(lián)用時(shí) , 未觀察到咖啡因 (CYP1A2底物) 、華法林 (CYP2C9底物) 、奧美拉唑 (CYP2C19底物) 或咪達(dá)唑侖 (CYP3A底物) 的暴露量發(fā)生具有臨床意義的顯著變化 。 由于銀屑病受試者右美沙芬及其CYP2D6代謝產(chǎn)物去甲右美沙芬

的暴露存在高度變異性 (約±2倍) , 因而不能排除依奇珠單抗對(duì)CYP2D6活性的潛在影響 。

在臨床試驗(yàn)中皮下注射劑量高達(dá)180 mg時(shí)未觀察到劑量限制性毒性 。臨床試驗(yàn)中 , 單次過(guò)量皮下注射高達(dá)240 mg , 未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件 。如果發(fā)生
藥物過(guò)量 , 建議監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的任何體征或癥狀 , 并立即采取適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

依奇珠單抗是一種人源化的 IgG4 單克隆抗體 , 能夠與細(xì)胞因子白介素 17A
(IL-17A ) 發(fā)生特異性結(jié)合并抑制后者與 IL-17 受體的相互作用 。IL-17A 是一種參與正常炎癥及免疫應(yīng)答的天然細(xì)胞因子 。依奇珠單抗對(duì)促炎細(xì)胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用 。
藥效學(xué)
依奇珠單抗能夠調(diào)節(jié)由 IL-17A 誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物反應(yīng)。根據(jù)來(lái)自 1 項(xiàng) 1 期研究的銀屑病皮膚活檢數(shù)據(jù), 從基線(xiàn)到第 43 天,表皮厚度、增殖角質(zhì)細(xì)胞、 T 細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞數(shù)量以及局部炎癥標(biāo)志物呈現(xiàn)出劑量相關(guān)的減少趨勢(shì)。使用依奇珠單抗治療可直接減少斑塊型銀屑病病變中出現(xiàn)的紅疹、 硬結(jié)和脫屑。
志物 。
藥代動(dòng)力學(xué)吸收
銀屑病患者在 5mg至天內(nèi)達(dá)到平均峰濃度。160濃度 (Cmax ) 為 19 9 (8 . 15)

160 mg 范圍內(nèi)單次皮下注射依奇珠單抗后 , 在 4 至 7 mg 起始劑量后 , 依奇珠單抗的平均 (SD ) 最大血漿 g/mL .
160 mg 起始劑量后 , 80 mg Q2W 給藥方案在第 8 周達(dá)到穩(wěn)態(tài)。平均值 ( SD ) Cmax,ss 和 C trough,ss 估算值為 21 . 5 (9 . 16) μgmL和 5 .23 (3 . 19) ug‘mL 。
第 12 周從 80 mg Q2W 給藥方案轉(zhuǎn)換為 80 mg Q4W 給藥方案后 , 約 10 周后達(dá)到穩(wěn)態(tài) 。平均值( SD ) Cmax,ss 和 Ctrough,ss 估算值為 14. 6(6 . 04) ugmL和 1 . 87(1 .30) g/mL 。
各次分析結(jié)果綜合來(lái)看 , 皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為 54％

至 90 ％ 。
分布
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析 , 穩(wěn)態(tài)的平均總體分布容積為 7 . 11 L 。生物轉(zhuǎn)化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體 , 預(yù)計(jì)通過(guò)與內(nèi)源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸 。
消除
線(xiàn)性/非線(xiàn)性
在 5 mg至 160 mg 劑量范圍內(nèi)皮下注射后 , 依奇珠單抗的暴露水平 (AUC )與劑量成比例增加 。
老年人群


PK
影響。預(yù)計(jì)腎臟對(duì)原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑,依奇珠單抗為一種IgG 單抗; 而 IgG 單抗主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)分解代謝消除 , 預(yù)計(jì)肝功能損傷不會(huì)影響

在適合光療或系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者(N=3866 ) 中進(jìn)行的三項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 3 期研究中評(píng)估了依奇珠單抗的療效和安全性 (UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。第 12 周時(shí) , 隨機(jī)分配接受依奇珠單抗且為靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)估 (sPGA ) (0,1 ) 應(yīng)答者的患者再次隨機(jī)分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療 48 周 (UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 ) ; 隨機(jī)分配接受安慰劑 、依那西普或依奇珠單抗的 sPGA (0,1 ) 無(wú)應(yīng)答的患者接受依奇珠單抗治療至 48 周 。此外 , 在這三項(xiàng)研究中 , 均對(duì)參與整個(gè)研究的患者進(jìn)行了

長(zhǎng)達(dá) 5 年的長(zhǎng)期療效和安全性評(píng)估 。
64 ％的患者曾接受過(guò)系統(tǒng)治療 (生物制劑、傳統(tǒng)系統(tǒng)治療或補(bǔ)骨脂素和紫外線(xiàn) A[PUVA]光法) 、43 . 5％曾接受過(guò)光療、49 . 3％曾接受過(guò)傳統(tǒng)系統(tǒng)治療、26 .4％曾接受過(guò)生物制劑治療 。14 . 9％接受了至少 一種抗 TNF 制劑治療 , 8 . 7％接受了抗 IL-12/IL-23 治療 。23 .4％的患者在基線(xiàn)時(shí)有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。


第12 周時(shí)的臨床應(yīng)答
表 2. 第 12 周時(shí) UNCOVER-1 的療效結(jié)果
終點(diǎn) 患者數(shù)量 (％ ) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異
(95％CI )
安慰劑(N=431) 依奇珠單抗 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0” (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
14 (3 .2)
354 (81 . 8)a
73 . 1 (68 . 8, 77 . 5)
78 . 5 (74 . 5, 82 . 5)
sPGA“0” (清
潔) 0 149(34.5)a 160 (37 · 0)a 34 . 5 (30 . 0, 39 . 0) 37 . 0 (32 .4, 41 . 5)
PASI 75 357 (82 · 6)a 386 (89 · 1)a 78 . 7 (74 . 7, 82 . 7) 85 .2 (81 . 7 88 . 7)
PASI 90 ) 279 (64 · 6)a 307 (70 · 9)a 64 . 1 (59 . 6 68 . 7) 70 .4 (66 . 1 , 74 . 8)
0 145 (33 · 6)a 153 (35 . 3)a 33 . 6 (29 . 1 , 38 . 0) 35 . 3 (30 . 8, 39 . 8)
58 (15 . 5) 305 (80 . 5)a 336 (85 · 9)a 65 . 0 (59 .5, 70 .4) 70 .4 (65 .4, 75 . 5)
b 基線(xiàn)瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N=374 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=379 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=391
UNCOVER-2 隨機(jī)分配了 1224 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每?jī)芍芑蛎克闹?80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周 。

表 3. 第 12 周時(shí) UNCOVER-2 的療效結(jié)果
終點(diǎn) 患者數(shù)量 (％ ) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 168) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 347) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 351) 依那西普
50mg每周2次
(N=358) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0 (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
4 (2 .4)
253 (72 · 9)a,b
292 (83 .2)a,b
129 (36 · 0)a
70 . 5 (65 . 3 , 75 . 7)
80 . 8 (76 .3
85 .4)
sPGA“0”
(清潔) 1 (0.6) 112 (32 .3)a,b 147 (4 · )a,b 21 (5 · 9)c 31 . 7 (26 . 6
36 . 7)
46.6)
PASI 75 4 (2 .4) 269 (77 . 5)a,b 315 (89 . 7)a,b 149 (41 · 6)a 75 . 1 (70 .2, 80 . 1) 87.4 (83.4, 91.3)
PASI 90 1 (0.6) 207 (59 · 7)a,b 248 (70 . 7)a,b a
59.1 (53.8
64.4)
75 (65 .2, 0)
PASI 100 1 (0.6) 3 · 8)a,b 142 (40 .5)a,b 19 (5 .3)c 30.2 (25.2, 35.2) 39 . 9
45 34 . 6
. 1)
瘙癢NRS 減少≥4分d 19
(14 . 1) 225 (76 . 8)a,b 258 (85 · )a,b 62.7 (55.1
70.3) 71 . 1 (64 . 0
78 .2)
縮寫(xiě) : N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注: 數(shù)據(jù)缺失的患者視為無(wú)應(yīng)答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 與安慰劑相比p <0 . 01
d 基線(xiàn)瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N35 依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=293 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=303 、依那西普組N=306
UNCOVER-3 隨機(jī)分配 1346 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每?jī)芍芑蛎克闹?80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周
終點(diǎn) 患者數(shù)量 (％) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 193) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 386) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 385) 依那西普
50mg每周2次
(N=382 ) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(清潔) 或
“ 1” (幾乎
完全清潔)
13 (6 · 7)
291 (75 .4)a,b
310 (80 .5)a,b
159 (41 · 6)a
68 . 7 (63 . 1
74 .2)
73 . 8 (68 .5, 79 . 1)
sPGA“0”
(清潔) 0 139 (36 · o)a,b 155 (40 .3)a,b 33 (8 . 6)a 36 . 0 (31 .2, 40 . 8) 40 . 3 (35 .4, 45 .2)
PASI 75 14 (7 .3) 325 (84 .2)a,b 336 (87 .3)a,b 204 (53 .4)a 76 . 9 (71 . 8, 82 . 1) 80 . 0 (75 . 1
85 . 0)
PASI 90 6 (3 . 1) 252 (65 .3)a,b 262 (68 . 1)a,b 98 (25 · 7)a 62 .2 (56 . 8
67 . 5) 64 . 9 (59 . 7
70 .2)

PASI 100 0 135 (35 · 0)a,b 145 (37 · 7)a,b 28 (7 .3)a 35 (30 .2, 39 . 7) 37 . 7 (32 . 8
42 . 5)
瘙癢NRS 減少≥4分c 33
(20 . 9) 250 (79 . 9)a,b 264 (82 .5)a,b 200 (64 · 1)a 59 . 0 (51 .2, 66 . 7) 61 . 6 (54 . 0
69 .2)
縮寫(xiě) : N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注: 數(shù)據(jù)缺失的患者視為無(wú)應(yīng)答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 基線(xiàn)瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N= 158 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=313 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=320 、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效, 第 2 周時(shí)平均 PASI 即降低>50％ (圖 1 ) 。旱在第 1周時(shí), 依奇珠單抗患者達(dá)到 PASI 75 的百分比顯著高于安慰劑組和械那西普組。第 2 周時(shí)大約 25％的依奇珠單抗治療患者達(dá)到 PASI 評(píng)分<5 分 第 4 周時(shí)超過(guò) PASI 12 西普組的結(jié)果則分別為 3 ％、14 ％和 50％) 。第 1 周時(shí)即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到癢嚴(yán)重程度的顯著改善。
圖 1. 誘導(dǎo)給藥期間意向治療人群每次基線(xiàn)后訪(fǎng)視時(shí) (mBOCF ) 的 PASI 評(píng)分
和改善百分比- UNCOVER-2 和 UNCOVER3




無(wú)論年齡 、性別 、種族 、體重 、PASI 基線(xiàn)嚴(yán)重程度 、斑塊位置 、合并銀屑病關(guān)節(jié)炎以及既往生物治療情況 , 依奇珠單抗的有效性和安全性均得到了證實(shí) 。依
奇珠單抗對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)治療 、未經(jīng)生物制劑治療 、生物制劑/抗 TNF 經(jīng)治和生物制劑/抗 TNF 治療失敗的患者均是有效的 。
對(duì)于 UNCOVER-2 (N = 200 ) 中第 12 周被判定為對(duì)依那西普 sPGA (0,1 )無(wú)應(yīng)答且在 4 周洗脫期后轉(zhuǎn)為依奇珠單抗 80 mg Q4W 的患者 , 在接受依奇珠單抗治療 12 周后 , 73 ％和 83 .5％的患者分別能夠達(dá)到 sPGA (0,1 ) 和 PASI 75 的應(yīng)

答。
在 2 項(xiàng)設(shè)置活性對(duì)照藥 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 的臨床研究中 , 依那西普和依奇珠單抗組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均為 1 . 9％ , 依那西普組因不良事件的停藥率為 1 .2％ , 依奇珠單抗組為 2. 0％ 。依那西普組的感染率為 21 . 5％ , 依奇珠單抗組的感染率為 26 . 0％ , 其中依那西普組的嚴(yán)重感染率為 0 .4％ , 依奇珠單抗組為 0 . 5％ 。
第60 周時(shí)和長(zhǎng)達(dá)5 年的應(yīng)答的維持

將 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 研究匯總合并中 對(duì)于第 12周時(shí)具有 sPGA ( 0,1 )應(yīng)答后經(jīng)再次隨機(jī)分配至停止治療組(即安慰劑 的患者 , 其復(fù)發(fā)( SPGA3)中位時(shí)間為 164 天 。在這些患者中 , 重新開(kāi)始依奇珠單抗 80 mg Q4W 治療后 12周內(nèi) 71 . 5％的患者至少恢復(fù)了 sPGA (0,1 應(yīng)答
表5. 第60周時(shí)應(yīng)答和療效的維持 (研究 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 )
終點(diǎn) 患者數(shù)量(％) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
80 mg Q4W
(誘導(dǎo)期) /
安慰劑 (維
持期)
(N- 191) (誘導(dǎo)期)/
安慰劑(維
持期)
(N=211) 誘`導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期) (N = 195) 80 mg Q2W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg
Q4W
(維持期) (N = 221) 80 mg Q4W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期) 80 mg Q2W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期)
維持
sPGA“0”
(清潔)
12(6.3)
16(7.6)
134 (68 . 7)a
173 (78 .3)a
62 .4 (55 . 1
70 . 7 (64 .2, 77 . 2)
維持或達(dá)
sPGA“0”
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
96 (49 . 2)a
130 (58 · 8)a 47 . 7 (40 .4, 54 . 9) 56 . 0 (49 . 1
62 . 8)
維持或達(dá)到 PASI 75 15 (7 . 9) 19(9.0) 145 (74 .4)a 184 (83 .3)a 66 . 5 (59 . 3 , 73 . 7) 74 .3 (68 . 0
80 . 5)
維持或達(dá)
到 PASI 90 9 (4 . 7) 10 (4 . 7) 130 (66 · 7)a 169 (76 . 5)a 62 . 0 (54 . 7
69 . 2) 71 . 7 (65 .4, 78 . 0)
維持或達(dá)
到 PASI 100
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
97 (49 · 7)a
127 (57 . 5)a 48 .2 (40 . 9
55 . 4) 54 . 6 (47 . 7
61 . 5)
縮寫(xiě) : N=分析人群中的患者數(shù)量
a 與安慰劑相比p <0 . 001
依奇珠單抗可有效維持在未經(jīng)系統(tǒng)治療、未經(jīng)生物制劑治療、經(jīng)生物制劑/抗TNF 治療和生物制劑/抗 TNF 治療失敗患者中的應(yīng)答。
與安慰劑和依那西普相比 , 指甲銀屑病 (通過(guò)指甲銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[NAPSI]測(cè)量) 、頭皮銀屑病 (通過(guò)頭皮銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[PSSI]測(cè)量) 和掌跖銀屑病 (通過(guò)掌跖銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[PPASI]測(cè)量) 在第 12 周時(shí)較基線(xiàn)發(fā)生顯著改善 。對(duì)于在第 12 周時(shí)為 sPGA (0,1 ) 應(yīng)答者的依奇珠單抗治療患者 , 指甲 、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第 60 周時(shí)繼續(xù)得以維持。
在 UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 的誘導(dǎo)期接受依奇珠單抗Q2W 治療并于之后接受 Q4W 治療的 591 名受試者中 , 427 名受試者完成了 5年的依奇珠單抗治療 , 其中 101 名患者需要進(jìn)行劑量遞增 在完成第 264 周評(píng)估的患者 (N = 427 ) 中 , 在第 264 周時(shí)分別觀察到有295J 名患者 69 ％) 、289 名患者 (68 ％) 和 205 名患者 (48 ％) 為 sPGA 0, 1 PASI 90 和 PASI 100 應(yīng)答。在 UNCOVER 1 和 UNCOVER 2 中 , 誘導(dǎo)期后采集 DLQI, 觀察到 113 名患者 (66 ％) 為 DLQI (0,1 ) 應(yīng)答。
生活質(zhì)量/患者報(bào)告結(jié)局
各研究中在第 12 周時(shí) , 依奇珠單抗與健康相關(guān)生活質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善相關(guān)。生活質(zhì)量通過(guò)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI )較基線(xiàn)的平均降幅來(lái)評(píng)估 (依奇珠單抗 80 mg Q2W 從- 2 到- . 1 、依奇珠單抗 80 mg Q4W 從-9.4至- 10.7 、依那西普-7.7 至-8 .0 、安慰劑- . 至-2.0) 。使用依奇珠單抗治療的患者達(dá)到 DLQI 0 或 1 的比例顯著更高 在整個(gè)研究中 , 接受依奇珠單抗治療的患者在第 12 周時(shí)瘙癢 NRS 降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組 , 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (依奇珠單抗 Q2W 為 4 ％ 、依奇珠單抗 Q4W 為 79 .2％ 、安慰劑為 16 . 5％) 。同時(shí) , 隨著時(shí)間推移至第筍 60 周 , 第 12 周為 sPGA (0 或 1 ) 應(yīng)答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續(xù)獲益。通過(guò)抑郁癥狀快速自評(píng)量表評(píng)估,依奇珠單抗治療 60 周內(nèi),無(wú)任何證據(jù)表明抑郁癥狀出現(xiàn)加重。
上市后直接比較研究
IXORA-S:在一項(xiàng)雙盲研究中 , 依奇珠單抗相比烏司奴單抗 , 其主要研究目標(biāo)結(jié)果更優(yōu) (第 12 周的 PASI 90 應(yīng)答 , 表 6 ) 。PASI 75早在第 2 周 (P <0.001)以及 PASI 90 和 PASI 100 在第 4 周 (P <0.001) 開(kāi)始顯示出應(yīng)答優(yōu)效性 。按體重分層的亞組中也證實(shí)了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優(yōu)越性 。

表6. 來(lái)自依奇珠單抗與烏司奴單抗對(duì)照研究的 PASI-應(yīng)答率
第12周 第24周 第52周
患者數(shù)量(n) 136 166 136 166 136 166
PASI 75 , n
(％) 120
(88 .2 ％) 114 (68 . 7 ％) 124
(91 . 2 ％) 136 (81 . 9％) 120
(88 .2％) 126 (75 . 9 ％)
PASI 90, n
(％) 99
(72 . 8％)§ 70 (42 .2 ％) 113
(83 . 1 ％) 98 (59 . 0 ％) 104
(76 . 5％) 98 (59 . 0 ％)
PASI 100, n
(％) 49 (36 . 0 ％) 24 (14 . 5 ％) 67 (49 . 3％) 39 (23 . 5 ％) 71 (52 .2％) 59 (35 . 5 ％)

§ 與烏司奴單抗相比 , p<0 . 001 (僅為主要終點(diǎn)提供p值)






縮寫(xiě): CI =置信區(qū)間; GUS = 古塞奇尤單抗; IXE = 依奇珠單抗; N =分析人群中的患者數(shù)量; n =指定類(lèi)別的患者數(shù)量; PASI = 銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù); sPGA =靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)
估。
a 終點(diǎn)按照該順序把控
對(duì)生殖器銀屑病的療效
在 149 名最小受累體表面積 (BSA ) 為 1 ％ (60.4％的 BSA≥10％) 、既往對(duì)至少 一種生殖器銀屑病局部治療無(wú)應(yīng)答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑病(生殖器 sPGA 評(píng)分23 分) 成年受試者 (24 ％的女性) 中進(jìn)行了 一項(xiàng)隨機(jī) 、雙盲 、安

慰劑對(duì)照研究 (IXORA-Q ) 。患者至少有 6 個(gè)月的中度斑塊型銀屑病 (定義為sPGA 評(píng)分≥3 分 , 且適合光療和/或系統(tǒng)治療) 病史。
隨機(jī)分配到依奇珠單抗組的受試者接受 160 mg 的初始劑量 , 然后每 2 周接受 80 mg , 持續(xù) 12 周 。主要終點(diǎn)是生殖器 sPGA (生殖器 0/1 的 sPGA ) 至少達(dá)到“0” (清潔) 或“1” (幾乎完全清潔) 應(yīng)答的患者比例 。第 12 周時(shí) , 無(wú)論基線(xiàn)受累 BSA 如何 , 依奇珠單抗組達(dá)到生殖器 sPGA0/1 和 sPGA0/1 的受試者比例顯著高于安慰劑組 (基線(xiàn) BSA 1 ％至<10 ％或10％ : 生殖器 sPGA “0”或“1” : 依奇:珠單抗組分別為 71 ％和 75％; 安慰劑組分別為 0 ％和 13 ％) 。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴(yán)重程度、 生殖器癌癢、 生殖器銀屑病對(duì)性生活的影響以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI ) PRO 得分減少的患者比例顯著更高
表 8 試驗(yàn) IXORA-Q 中第 12 周時(shí)生殖器銀屑病成人患者中的療效結(jié)果; NRIa
終點(diǎn) 依奇珠單抗
(95％ CI)
隨機(jī)分組的患者數(shù)量 ( N N=75
生殖器sPGA“0”或“1” 73％ 65％ (53％, 77％)
sPGA“0”或“1” 71％ (60％, 81％)
DLQI 0,1b 3％ 43％ (31％, 55％)
基線(xiàn)GPSS瘙癢NRS評(píng)分≥3分的患者數(shù)量 N=60
GPSS生殖器瘙癢評(píng)分(改善23分) 8％ 51％ (37％, 65％)
基線(xiàn)SFQ第2項(xiàng)評(píng)分2分的患者數(shù)量 N=42
78％ 21％ 57％ (39％, 75％)
a 縮寫(xiě) : NRI=無(wú)應(yīng)答者填補(bǔ)法; sPGA=靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)估; GPSS=生殖器銀屑病癥狀量
表: SFQ=性頻率問(wèn)卷: DLQI=皮膚痛生活質(zhì)量指數(shù); b 總DLQI評(píng)分為0 、1表明皮膚狀況對(duì)患者的生活無(wú)任何影響 。sPGA為“0”或“1”相當(dāng)于 “清潔”或“幾乎完全清潔” ; NRS =數(shù)字評(píng)定量表

在兩項(xiàng)罹患活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎成人患者的全球多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究 (COAST-V 和 COAST-W ) 的共計(jì) 657名患者中對(duì)依奇珠單抗進(jìn)行了評(píng)估。活動(dòng)性疾病的定義為患者盡管接受非甾體抗炎藥 (NSAID ) 治療 , 但是 Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI )4 且數(shù)字評(píng)定量表上背部疼痛總分之4。在這兩項(xiàng)研究中 , 基線(xiàn)時(shí) , 患者的癥狀出現(xiàn)時(shí)間平均為 17 年 (中位數(shù): 16 年) 。基線(xiàn)時(shí) , 約 32％的患者接受伴隨 cDMARD
COAST-V 評(píng)價(jià)了 341 名生物制品初治患者 , 第 0 周接受依奇珠單抗 80 mg或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg , 每 2 周 一 次 (Q2W ) 或每 4 周 (Q4W ) 一次 ,

阿達(dá)木單抗 40 mg , 每 2 周 一次 , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時(shí)接受重新隨機(jī)分組 , 換為接受依奇珠單抗 (起始劑量 160 mg , 之后 80 mg Q2W 或Q4W ) 。接受阿達(dá)木單抗的患者在第 16 周時(shí)接受重新隨機(jī)分組 , 換為接受依奇珠單抗 (80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
COAST-W 評(píng)價(jià)了 316 名既往接受過(guò)一種或兩種 TNF 抑制劑的患者 (90％治療反應(yīng)不佳 , 10％無(wú)法耐受 TNF 抑制劑) 。所有患者在第 0 周均接受依奇珠單抗80 或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg Q2W 或 Q4W , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時(shí)接受重新隨機(jī)分組 , 換為接受依奇珠單抗 (初始劑量 160 mg` 之后 80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)均為第 16 周時(shí)達(dá)到國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估 40 (ASAS40 ) 應(yīng)答的患者百分比 。
臨床應(yīng)答

表9. COAST-V和COAST-W第i6周的療效結(jié)果

ASDAS< 1 . 3 , n
(％) (無(wú)活動(dòng)性疾病) , NRI 13
(16 . 0％) 2
(2 . 3％) 13 . 8 (5 . 2, 22 . 3)** 14
(15 . 6％)** 4 (3 . 5％) 1 (1 . 0％) 2 . 5 (- 1 . 3 , 6 .4)
ASAS HIf
相比基線(xiàn)的變化 -2 . 4 - 1 . 3 - 1 . 1 (-2 . 0 -2 . 3* -
● -
● - 1 0 (- 1 . 9
基線(xiàn) 7 . 5 8.1 -0 . 3)* 8 . 2 10.0 9.0 *
-
SF-36 PCS
相比基線(xiàn)的變化基線(xiàn)
7 . 7
34 . 0
3 . 6
32 . 0
4 . 1 (1 . 9, 6 . 2)***
6 9**
33 . 5
6 . 6
27 . 5
1 .4
30 . 6
5 .2 (3 . 0
7 . 4)***
縮寫(xiě) : N=意向治療人群中的患者數(shù); NRI=無(wú)應(yīng)答者填補(bǔ)法; 缺失數(shù)據(jù)的患者被計(jì)數(shù)為無(wú)應(yīng)答者 。ASAS HI= 國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估健康指數(shù); ASDAS=強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分; BASDAI=Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度指數(shù); CFB=第16周時(shí)相比基線(xiàn)的最小三乘購(gòu)植變化 ; MRI Spine SPARCC= 加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)磁共振成像脊柱評(píng)分 23 discovertebral 單位量表)
a 第0周時(shí) , 患者接受80 mg或160 mg 依奇珠單抗。

c 主要終點(diǎn) 。
e BASDAI50應(yīng)答定義為BASDAI得分相比基線(xiàn)改善239％。
g 對(duì)于分類(lèi)變量 , 差異報(bào)告為％ (95％J C 對(duì)于連續(xù)變量 , 差異報(bào)告為L(zhǎng)SM (95％ CI) 。

圖 2. COAST-V 和 COAST-W 中, 直至第16周的ASAS40應(yīng)答的患者百分
比, NRIa
a 缺失數(shù)據(jù)的患者被計(jì)數(shù)為無(wú)應(yīng)答者。

第 16 周與安慰劑相比 , * P<0 . 05; ** p<0 . 01 ; *** p<0 . 001 。
無(wú)論基線(xiàn) CRP 水平 、基線(xiàn) ASDAS 得分和 MRI 脊柱 SPARCC 得分 , 患者的ASAS40 應(yīng)答均相似。無(wú)論年齡、性別 、種族、疾病病程、基線(xiàn)體重、基線(xiàn) BASDAI得分和既往生物制劑治療情況 , 均觀察到 ASAS40 應(yīng)答 。
在 COAST-V 和 COAST-W 中 , 根據(jù)表 9 中列出的終點(diǎn) , 包括 ASAS20 、 ASAS40 、ASDAS 、BASDAI 和 ASAS HI 應(yīng)答率進(jìn)行評(píng)估 , 療效均維持至第 52
周 。
健康相關(guān)結(jié)局
早在第 1 周時(shí) , 脊柱疼痛相比安慰劑即表現(xiàn)出改善 , 一直維持至第 16 周 [依奇珠單抗 vs 安慰劑 : COAST-V -3 .2 VS - 1 .7; COAST-W -2.4 VS - ; 第 16 周時(shí) ,
疲乏和脊柱活動(dòng)度相比安慰劑表現(xiàn)出改善。脊柱疼痛、疲乏和脊柱活動(dòng)度的改善一直維持至第 52 周 。
長(zhǎng)期結(jié)局中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎
完成三項(xiàng)關(guān)鍵研究 COAST-V/W/X (52周 之 的患者可參加 一項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展和隨機(jī)撤藥研究 (COAST-Y , 分別有35J 和 423 名夕患者入組依奇珠單抗 Q4W 和Q2W 隊(duì)列) 。在達(dá)到緩解的患者中 53 20.3％) (在第 16 周和第 20 周 , 至少 一 次強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性得入分ADAS] <1 . 3 , 并且無(wú) ASDAS 得分≥2. 1) ,依奇珠單抗暴露至 76 周的 155 名患者老在 COAST-Y 研究第 24 周接受隨機(jī)分組 (安慰劑 , N=53 ; 依奇珠單抗 Q4W , N=48 ; 依奇珠單抗 Q2W , N=54) ; 其中 , 148 (95 .5％)名患者完成第 64 周訪(fǎng)視(安慰劑 , N=50; 依奇珠單抗 Q4W , N=47 ;依奇珠單抗 Q2W N 5。主要終點(diǎn)為隨機(jī)撤藥人群中在第 24 至第 64 周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例 合并依奇珠單抗 Q2W 和依奇珠單抗 Q4W 組與安慰劑組) 。合并依奇珠單抗 3 . 3％(85/102), p<0 . 001)和依奇珠單抗 Q4W 組(83 . 3 ％(40/48), p-0.03 在第 24 至 64 周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例 (NRI ) 顯著高于從依奇珠單抗退出至安慰劑組的患者 (54 . 7 ％(29/53)) 。與安慰劑相比 , 依奇珠單抗 (在合并依奇珠單抗和依奇珠單抗 Q4W 組中) 顯著延遲了復(fù)發(fā)時(shí)間 (Log-Rank 檢驗(yàn)分別p,0.001和p<0.01) 。
在連續(xù)接受依奇珠單抗 Q4W 給藥的患者 (N= 157) 中 , ASAS40 、ASDAS <2. 1 和 BASDAI50應(yīng)答維持到第 116 周 。
免疫接種
在健康受試者的研究中 , 依奇珠單抗給藥 2 次后 ( 160 mg , 兩周后第二劑 80 mg )后接種兩種滅活疫苗(破傷風(fēng)和肺炎球菌)未發(fā)現(xiàn)兩種滅活疫苗的安全問(wèn)題。

然而 , 免疫接種數(shù)據(jù)不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對(duì)這些疫苗產(chǎn)生充分免疫應(yīng)答的結(jié)論 。

項(xiàng)下作用機(jī)制 。
毒理研究
生殖毒性
食蟹猴連續(xù) 13 周每周 一次皮下注射依奇珠單抗 50 mg/kg (以 mg/kg 計(jì) 相當(dāng)于人最大推薦劑量 MRHD 的 19 倍)未觀察到對(duì)生殖器官、 月經(jīng)周翔或精子生成等生育力指標(biāo)的影響 。未進(jìn)行食蟹猴交配試驗(yàn)考察生育力
在胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中 , 妊娠食蟹猴每周 一 次皮下注射依奇珠單抗50 mg‘kg (以 mg/kg 計(jì) , 相當(dāng)于人最大推薦劑量 MRHD 的 19 倍 未見(jiàn)致畸和胚胎毒性。
依奇珠單抗能通過(guò)胎盤(pán)屏障。
在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中 , 妊娠食蟹猴從器官形成期到分娩期間每周 一次皮下注射依奇珠單抗 5 mg/kg (以 mg/kg 計(jì)鼎當(dāng)于人最大推薦劑量 MRHD 的 1.9倍)和50mg/kg (以 mg/kg 計(jì), 相當(dāng)于入最犬?dāng)偹]劑量 MRHD 的 19 倍) 各有 2 只動(dòng)物出現(xiàn)新生胎仔死亡 。死亡原因?yàn)樵绠a(chǎn)、創(chuàng)傷或者先天缺陷 。這些非臨床發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。子代從出生到 6 月齡未觀察到與給藥相關(guān)的功能或免疫發(fā)育的影響 。
在哺乳期食蟹猴的乳汁中可檢測(cè)到依奇珠單抗。
致癌性上
前尚未通過(guò)動(dòng)物研究評(píng)估依奇珠單抗的致癌性或遺傳毒性 。已發(fā)表文獻(xiàn)中對(duì)依珠單抗的作用機(jī)制 ——抑制 IL-17A 活性對(duì)癌變風(fēng)險(xiǎn)的潛在效應(yīng)的結(jié)論并不 致。某些已發(fā)表文獻(xiàn)提出 , IL-17A 直接促進(jìn)癌癥細(xì)胞侵襲 , 該結(jié)果提示依奇珠單抗可帶來(lái)潛在的獲益 , 而其他報(bào)告則提出 IL-17A 促進(jìn) T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤排斥作用 , 提示依奇珠單抗可能有負(fù)面影響 。然而 , 目前尚未在此類(lèi)模型中研究過(guò)依奇珠單抗中和 IL-17A 的作用 。通過(guò)中和抗體作用耗竭 IL-17A 對(duì)小鼠的腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用 , 提示依奇珠單抗可能會(huì)帶來(lái)獲益 。目前小鼠模型試驗(yàn)研究結(jié)果與人類(lèi)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性尚不明確 。