必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)＜1.0×109/L，和/或血小板計數＜50×109/L，則不得開始本品的治療。
推薦劑量
本品的推薦起始劑量為25mg。在每個重復28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調整(見表1)，應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調整(見表2)。
表1：按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量?
a?根據Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率
b??如果患者可耐受10mg來那度胺劑量，且未發生藥物毒性，則主治醫生可決定在第2個周期后將10mg劑量增至15mg。請參見表3劑量下調步驟和表4對來那度胺有毒副反應患者的劑量下調步驟。
表2：按照年齡確定地塞米松的起始劑量??
本品應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊，應將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規定的服藥時間小于12小時，患者可補服該次用藥。若某次錯過規定的服藥時間大于12小時，則患者不應再補服該次用藥，而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。
對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦的劑量調整
在發生3級或4級中性粒細胞減少或血小板減少時，或發生經判定與來那度胺相關的其它3級或4級毒性時推薦的調整劑量總結如下。
表3：來那度胺劑量下調步驟(每日給藥方案)??
c?應根據來那度胺的起始劑量水平，逐步實施劑量下調步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平(即，起始劑量水平為15mg[劑量下調水平-2]，則應降至10mg[劑量下調水平-3])。
以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中采用，當患者出現下述某種3或4級的血液學毒性時，則可據此調整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學毒性而下調，治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。
·血小板計數
血小板減少時的推薦劑量調整??
·中性粒細胞絕對計數(ANC)
中性粒細胞減少時的推薦劑量調整??
如果出現中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子(G-CSF)對患者進行治療。
多發性骨髓瘤患者的其它3/4級毒性反應
如果發生了與本品相關的3/4級毒性反應，則需暫停余下周期的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應緩解(發生在一個治療周期的≤15天)，重新開始該周期內每日一次的治療；如果毒性反應發生在一個周期的＞15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數，來那度胺將暫停給藥。待醫生判斷其下一個周期可恢復給藥時，再降低一個劑量水平給藥。
開始新一周期的來那度胺聯合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后)：
·來那度胺相關劑量限制毒性必須已經緩解或改善
·ANC必須≥1,000/mL，且血小板計數必須≥50,000/mL.
重度腎功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)的劑量調整
對重度腎功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1～21天中隔日服用來那度胺15mg。如果出現上述3/4級毒性反應，則根據以下步驟下調來那度胺的劑量：
表4：針對重度腎功能不全患者的來那度胺劑量下調步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)??
在治療(首個周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當增加本品劑量，依據醫生的判斷，如果來那度胺聯合地塞米松的持續治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個連續周期無劑量限制毒性，且在開始新一周期時，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計數≥100,000/μL)，可將劑量上調至適當的水平(見表1)。
肝功能不全患者的用藥
尚未在肝功能不全患者中對本品進行正式的研究，對這一人群暫無特殊的劑量建議。不認為來那度胺經由肝臟代謝；未經代謝的來那度胺主要是通過腎臟途徑清除。

.MM-009和MM-010研究中復發/難治性多發性骨髓瘤患者的安全性數據總結
在2項關鍵性、安慰劑對照的III期臨床研究（MM-009?和MM-010）中，來那度胺的劑量為：每28天周期中的第1～21天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為：在前4個每28天的周期中，每個周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，則僅在每個周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。
所評估的數據來自于兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松（353例）或安慰劑/地塞米松（350例）給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續時間（44.0周）顯著長于安慰劑/地塞米松組（23.1周），造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進展而終止研究治療的發生率（39.7％）低于安慰劑/地塞米松組（70.4％）。
來那度胺/地塞米松組有325名（92％）患者出現了至少一起不良反應，安慰劑/地塞米松組為288名（82％）。
最嚴重的不良反應包括：
a.靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）（見注意事項）；
b.4級中性粒細胞減少（見注意事項）。
最常見的不良反應為：疲乏（43.9％），中性粒細胞減少（42.2％），便秘（40.5％），腹瀉（38.5％），肌肉痙攣（33.4％），貧血（31.4％），血小板減少（21.5％），和皮疹（21.2％）。
在來那度胺/地塞米松治療組，有269例（76％）患者發生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發生這類情況的患者為199例（57％）。在這些有過一次暫停用藥（包括有過劑量下調）的患者中，來那度胺/地塞米松治療組有50％的患者至少有過一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21％的患者發生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發生得更為頻繁。
表5、6和7總結了來那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報告的不良反應。
表5：發生率≥5％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發生率差異≥2％的不良反應1?
表6：發生率≥2％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發生率差異≥1％的3/4級不良反應1?
表7：發生率≥1％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發生率差異≥1％的嚴重不良反應1?
1上述所有表格：研究MM-009?和?MM-010?最終報告的截止日期分別為2008年7月23日和2008年3月2日。n =?患者數量。
2來那度胺/地塞米松組發生率≥5％并且兩個治療組之間發生率的差異≥2％的所有治療中發生的不良事件（安全性人群）。
3來那度胺/地塞米松組發生率≥1％并且兩個治療組之間發生率的差異≥1％的所有治療中發生的3/4級不良事件（安全性人群）。
4來那度胺/地塞米松組發生率≥1％并且兩個治療組之間發生率的差異≥1％的所有治療中發生的嚴重不良事件-（安全性人群）。
5至少有一例導致致命性結果的藥物不良反應。
6至少有一例被認為是可危及生命的藥物不良反應（如果事件的結果是死亡，則歸入死亡病例）。
7標準化MedDRA檢索中的屬于周圍感覺神經病變的所有患者都被列入。
8在系統器官分類-感染項下的所有患者都被列入，公共衛生部門關注的罕見感染除外。
9在高一級術語-皮疹項下的所有患者都被列入其中。Dex=地塞米松
患者的中位藥物服用持續時間在來那度胺/地塞米松治療組為44周，而在安慰劑/地塞米松組則為23周，在比較來那度胺/地塞米松治療組與安慰劑/地塞米松治療組之間的不良事件發生率時應對這一點加以考慮。
.MM-021研究中復發/難治性多發性骨髓瘤中國患者的安全性數據總結
在中國多發性骨髓瘤患者中進行了一項多中心、單組、開放性II期臨床研究（MM-021），來那度胺的劑量為：每28天周期中的第1～21天每日口服來那度胺25mg，聯合低劑量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。
表8、9和10數據源自于MM-021的臨床研究報告。
在本試驗中，199例患者接受至少一劑研究藥物。69（34.7％）例患者由于不良事件導致來那度胺給藥中斷，這69例患者中有29（14.6％）例在中斷給藥后進行了劑量下調。
最常見3/4級不良事件是：
?貧血
?中性粒細胞計數減少
最常見不良事件為貧血（121/199受試者，60.8％）、中性粒細胞計數減少（82/199受試者，41.2％）、中性粒細胞減少（71/199受試者，35.7％）和白細胞計數減少（66/199受試者，33.2％）。
表8：發生率≥5％的不良事件
AE=不良事件；MedDRA=藥事管理標準醫學詞典
a按安全性人群發生不良事件頻率降序排列。
b按系統器官分類發生不良事件頻率降序排列。
最常見的3級/4級不良事件為貧血（52/199，26.1％）和中性粒細胞減少（50/199，25.1％），其次是血小板減少（29/199，14.6％）、肺炎（26/199，13.1％）、白細胞減少（19/199，9.5％）和中性粒細胞計數減少（17/199，8.5％）。
表9：發生率≥2％的3級或4級不良事件
MedDRA=藥事管理標準醫學詞典；CTCAE=不良事件常用術語標準；NCI=美國國家癌癥研究所。
a至少服用1劑研究藥物（來那度胺或地塞米松）的所有入選受試者。
b按安全性人群3/4級AE發生頻率降序排列。
c按系統器官分類發生3/4級AE頻率降序排列。
表10按系統器官分類和首選術語總結了治療中發生嚴重不良事件的頻率。
表10：嚴重不良事件總結
MedDRA=藥事管理標準醫學詞典；SAE=嚴重不良事件。
a至少服用1劑研究藥物（來那度胺或地塞米松）的所有入選受試者。
b按安全性人群各系統器官分類發生嚴重不良事件頻率降序排列。
?
.其它不良反應的描述
靜脈血栓栓塞*
深靜脈血栓和肺栓塞（見注意事項）
來那度胺/地塞米松組中，深靜脈血栓（DVT）被報告為嚴重藥物不良反應（7.4％）或3/4級不良反應（8.2％）的幾率均高于安慰劑/地塞米松組（分別為3.1％和3.4％）。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的幾率相近。
[*注：根據在中國骨髓瘤患者中進行的MM – 021的臨床研究報告，199例患者中，觀察到1例深靜脈血栓（DVT）。所有受試者依據方案均進行了血栓預防治療。應在對個體患者潛在的危險因素進行評估后再謹慎作出是否應采取預防措施的決定。]
來那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報告為嚴重藥物不良反應，包括3/4級不良反應（3.7％），該不良反應的幾率高于安慰劑/地塞米松組（0.9％）。兩組之間由于肺栓塞而停藥的幾率相近。
其它不良反應
在本品用于多發性骨髓瘤的臨床研究中，還報告了上文未列出但發生率≥1％且發生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應，包括：
血液和淋巴系統疾病：全血細胞減少、自身免疫性溶血性貧血
心臟疾病：心動過緩、心肌梗塞、心絞痛
內分泌疾病：多毛癥
眼科疾病：失明、高眼壓
胃腸道疾病：胃腸道出血、舌痛
全身性疾病和給藥部位反應：不適
檢查：肝功能檢查異常、谷丙轉氨酶升高
神經系統疾病：腦缺血
精神疾病：情緒波動、幻覺、性欲缺乏
生殖系統和乳腺疾病：勃起功能障礙
呼吸系統、胸廓和縱膈疾病：咳嗽、聲音嘶啞
皮膚和皮下組織疾病：皮疹、皮膚色素過度沉著
?
.上市后經驗
本品全球上市后報告了以下藥物不良反應。過敏反應（血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥以及DRESS）、腫瘤溶解綜合征（TLS）和燃瘤反應、肺炎、一過性肝功能實驗室檢測結果異常、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和病毒再活化（例如乙型肝炎病毒或帶狀皰疹）和實體器官移植排斥反應。由于這些報告來自于一個未知人群規模的自發報告，所以較難可靠地評估其發生率或確立與藥物暴露之間的因果關系。
急性移植物抗宿主病
在文獻和上市后使用中已有在同種異體移植后出現急性移植物抗宿主病的報告。
肝功能不全
接受本品治療的患者中報告了一過性肝功能實驗室檢測結果異常（主要是轉氨酶）的案例。此時應中斷本品治療，待異常值返回至基線水平時再恢復治療。一些患者恢復治療后，未報告肝臟實驗室檢測值再度升高的案例。以下肝臟疾病也有報道（發生頻率未知）：急性肝衰竭和膽汁淤積（兩者具有潛在的致命性）、中毒性肝炎、細胞毒性肝炎、混合細胞毒性/淤膽型肝炎。

妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學類似物，結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發生致畸作用。
為最大程度地降低與服用本品相關的風險，特別是胎兒暴露，必須在一項妊娠預防項目（PPP）的風險管理計劃（RMP）的指導下方能對本品開具處方。
?
該風險管理計劃（RMP）有以下強制要求：
?針對處方醫生與患者的培訓信息
?有控制的藥物發放系統
?Celgene?公司對RMP有效性的隨訪評估?
該風險管理計劃將服用本品的患者分為不同風險人群：
?有懷孕可能的女性（WCBP）
?無懷孕可能的女性
?男性?
為最大程度地減少本品治療時發生懷孕的風險，對每個風險類型的人群有不同的要求。?
要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風險管理計劃（RMP）以預防懷孕的發生，除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標準
下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。
a.已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。
b.女性已自然絕經（但癌癥治療后閉經者不能排除懷孕可能）至少持續24個月（即在此之前連續24個月中的任何時候都未再有過月經。
?
如果主治醫生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準，則建議咨詢婦科醫生的意見。
?
咨詢
有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件：
a.患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。
b.患者須知曉在開始治療前4周直至整個治療期間、在給藥中斷期間以及治療結束后至少4周內，都需要不間斷的實施有效的避孕措施。
c.即使有可能懷孕的女性出現閉經，也必須遵循有效避孕的所有建議。
d.患者應有能力遵循有效的避孕措施。
e.患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發現有妊娠風險需立即咨詢醫師。
f.患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。
g.患者須知曉每4周一次的妊娠檢測的必要性，并按時接受檢測，已確認接受過輸卵管結扎者除外。
h.患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。
對于服用本品的男性患者，藥代動力學數據顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件：
a.知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為，對胎兒可能有致畸風險。
b.知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為時需要使用安全套，即使已經輸精管結扎。
c.知曉如果捐獻精子或精液可能導致的胎兒畸形風險。
針對有可能懷孕的女性，處方醫生必須確保：
a.患者遵循Celgene公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求，包括確認患者對這些要求已有充分的理解。
b.患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開始治療前4周、整個治療期間以及治療結束后4周內（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實行絕對且持續的禁欲并且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施，則患者必須向經過培訓的相關醫療專業人員進行有關避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。
以下是適當的避孕方法示例：
高效避孕方法
?宮內節育器（IUD）
?激素（激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內緩釋系統(IUS)，長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如脫氧孕烯)
?輸卵管結扎
?配偶輸精管結扎
有效避孕方法
?男用安全套
?女用避孕隔膜
?宮頸帽
采用激素方法避孕，應在本品治療前4周開始使用。
由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高，因此不建議合用口服復方避孕藥（見藥物相互作用）。如果患者目前正在合用口服復方避孕藥，應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服復方避孕藥后的4～6周內仍持續存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低（見藥物相互作用）。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內節育器，因為在置入節育器時有發生感染及造成月經失血的潛在風險，這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測
根據當地醫療實際，必須在醫生監督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測，要求檢測的靈敏度至少為25 mIU/mL。對實行絕對且持續禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發藥品最好都能在同一天進行。應在開出處方后的7天以內向有可能懷孕的女性患者發放本品。
開始治療之前應進行兩次有醫學監督的妊娠檢測；在患者己實行有效避孕至少4周后，第一次檢測須在開始治療前10～14天進行；第二次檢測須在開始治療前的24小時內進行。這些檢測是為了確保患者在開始本品治療時沒有懷孕。
?
隨訪和治療結束時
應每4周（包括治療結束后4周）重復進行一次有醫學監督的妊娠檢測，除非是已確認患者進行了輸卵管結扎。這些妊娠檢測皆應在患者來醫院領取處方的訪視前24小時之內完成。
男性
在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內都應使用安全套避孕，即使男性患者已經輸精管結扎。男性患者服用本品期間不應捐獻精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫療專業人員提供教育材料，目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫生應將所有患者須知的關于來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項
血液學毒性
本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量（見用法用量）。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致4級中性粒細胞減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％）。4級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見不良反應）。建議患者如有發熱應立即報告。可能需要下調劑量（見用法用量）。如果發生中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。應對中性粒細胞減少的患者進行感染體征的監測。建議患者和醫生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風險的藥物。如果觀測到了這些毒性，應制定合適的處置方法。
多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3級和4級血小板減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見不良反應）。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量（見用法用量）。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。
?
靜脈和動脈血栓栓塞
?來那度胺聯合使用地塞米松或其它化療藥物治療多發性骨髓瘤患者，會增加靜脈血栓的風險（尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風險）。
?使用來那度胺和地塞米松的患者會增加動脈血栓的風險（尤其是心肌梗塞和腦血管事件的風險），而美法侖和強的松引發動脈血栓的風險比之則較低。因此，對已知具有血栓栓塞風險因素的患者（包括既往出現血栓的患者）應進行密切監測。應采取措施將所有可變更的風險因素（例如，吸煙、高血壓和高脂血癥）降至最低。
?合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時應停用促紅細胞生成素。
?建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。
?如果患者發生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制，可按原來的劑量（根據獲益-風險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應持續進行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素（包括曾發生血栓）的患者應進行密切監測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過敏反應
曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）以及伴有嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應（DRESS）的報道。DRESS可能會出現皮膚反應（例如皮疹或表皮剝脫性皮炎）、嗜酸性粒細胞增多、發熱和/或淋巴結病的全身并發癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2～3級皮疹，應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險，應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。
燃瘤反應（Tumor Flare Reaction）
本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應，表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。
第二原發腫瘤
在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。
在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中，與對照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實體腫瘤；在一些臨床試驗中，進行自體干細胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例B細胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。
甲狀腺功能紊亂
服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的報告。建議服用本品治療前，對影響甲狀腺功能的合并癥進行有效控制。建議在基線時和治療過程中對甲狀腺功能進行監測。
周圍神經病變
來那度胺的結構與沙利度胺相似，己知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此，不能排除長期使用來那度胺者發生神經毒性的可能性。
增加慢性淋巴細胞白血病死亡率
在一項前瞻性隨機（1:1）臨床試驗中，來那度胺用于一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來那度胺單藥治療與死亡風險增高相關。在一項期中分析中，來那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風險比為1.92[?95％?可信區間: 1.08–3.41],?與死亡風險增加92％相一致。此項研究于2013年7月因安全原因而終止。
來那度胺治療組的心血管嚴重不良反應發生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來那度胺未被批準也不推薦用于臨床對照試驗以外的CLL治療。
乳糖耐受不良
來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者，應評估使用本品治療的風險-效益比。
未使用的膠囊
應告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。
其它注意
在本品治療期間和停藥后1周內，患者不應獻血。
對駕駛或操作機器能力的影響
未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此，建議在駕駛和操作機器時應謹慎。

妊娠（見禁忌注意事項）
來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。
在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的致畸結果相似（見藥理毒理）。因此，預期來那度胺可能會有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見禁忌）。
有可能懷孕的女性應同時使用兩種有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。
在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低；且停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見藥代動力學）。為慎重起見并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內都應使用安全套避孕，即使該男性患者已經輸精管結扎。
哺乳期婦女
尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

體外研究表明，本品既不經細胞色素P450途徑代謝，也不會抑制或誘導細胞色素P450同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基于P450代謝的藥物相互作用或受其影響。
體外研究表明，來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)；多藥耐藥蛋白(MRT)轉運體MRP1，MRP2，或MRP3；有機陰離子轉運體(OAT)OAT1和OAT3；有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1或OATP2)；有機陽離子轉運體(OCT)OCT1和OCT2；多藥和毒素擠出蛋白(MATE)MATE1和新型有機陽離子轉運體(OCTN)OCTN1和OCTN2的底物。來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制劑。
口服避孕藥
尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。基于體外研究的結果，預期激素類避孕藥與來那度胺單藥之間不會發生有臨床影響的藥物相互作用。但是，已知地塞米松對CYP3A4有弱至中度的誘導作用，可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來避免懷孕(見注意事項)。
華法林
合用多次劑量來那度胺(10mg)對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時)中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用，此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議密切監控華法林伴隨用藥的多發性骨髓瘤患者的凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INR)。
地高辛
和安慰劑相比，在與來那度胺10mg/日合用時，地高辛的Cmax和AUC0-∞可升高14％。合用單劑量地高辛0.5mg時，對本品的藥代動力學沒有影響。尚不知這一作用是否會因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此，建議在本品治療期間對地高辛濃度進行監測。
地塞米松
在中國多發性骨髓瘤患者中，同時應用40mg地塞米松對來那度胺(25mg)的藥代動力學沒有影響。
可能引起血栓風險升高的合并治療
對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者，促紅細胞生成類藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會使血栓風險升高，故應謹慎使用(見注意事項和不良反應)。

1.MM-009和MM-010研究中復發/難治性多發性骨髓瘤患者的有效性數據總結
分別在北美和歐洲各開展了一項隨機研究(研究MM-009和MM-010)來評估本品的療效和安全性。這兩項國際多中心、雙盲、安慰劑對照研究以既往接受過至少一種抗骨髓瘤治療的多發性骨髓瘤患者為研究對象，對來那度胺 口服脈沖高劑量地塞米松治療與地塞米松單一治療進行比較。在這兩項研究中，要求入組患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1000/mm3，血小板計數≥75,000/mm3，血清肌酐≤2.5mg/dL，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×倍正常值上限，血清直接膽紅素≤2.0mg/dL。
在這兩項研究中，來那度胺/地塞米松組患者在每28天周期中第1～21天每日口服25mg來那度胺，而在第22～28天則每天一次口服匹配安慰劑膠囊。安慰劑/地塞米松組患者在每28天周期的第1～28天口服安慰劑膠囊，每天一粒。兩組患者均在最初的4個28天周期中的第1～4天、9～12天和17～20天每天一次口服地塞米松40mg。
在完成前4個周期之后，將地塞米松的劑量減為在每28天周期的第1～4天每日一次服用40mg。在這兩個研究中，治療均持續進行直至出現疾病進展。
在這兩個研究中，允許根據臨床和實驗室檢查結果進行調整劑量。允許因毒性反應而將劑量逐級下調到15mg/日、10mg/日和5mg/日。
表11總結了兩個研究中患者的基線特征和疾病特征。在這兩項研究中，來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的基線人口學特征和疾病相關特征均相當。
表11：基線人口學特征與疾病相關特征–研究MM-009和MM-010
這兩項研究的主要療效終點是至疾病進展時間(TTP)。TTP定義為從隨機化入組至首次發生疾病進展的時間。
這兩項研究的預定中期分析結果表明：與安慰劑/地塞米松治療組相比，接受來那度胺/地塞米松治療的患者的至疾病進展時間(TTP)顯著延長。因而兩項研究揭盲后，允許安慰劑/地塞米松組的患者改用來那度胺/地塞米松聯合治療。對這兩項研究延長隨訪期的生存期數據(包括原安慰劑/地塞米松組交叉至接受來那度胺/地塞米松組患者)進行了分析。在研究MM-009中，來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是39.4個月(95％CI：32.9,47.4)，而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是31.6個月(95％CI：24.1,40.9)，風險比為0.79(95％?CI：0.61～1.03)。在研究MM-010中，來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是37.5個月(95％CI：29.9,46.6)，而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是30.8個月(95％CI：23.5,40.3)，風險比為0.86(95％?CI：0.65～1.14)。
表12.研究MM-009和MM-010中的至疾病進展時間(TTP)結果?
2.MM-021研究中治療復發/難治性多發性骨髓瘤中國患者的有效性數據總結
一項在中國開展的多中心、單組、開放性Ⅱ期臨床試驗(MM-021)，旨在評價來那度胺聯合低劑量地塞米松方案(Rd)對中國復發或難治性多發性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入組了199例患者，其中前11例患者還入組了藥代動力學(PK)試驗。
本研究入選患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1000/mm3，血小板計數≥30,000/mm3，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例＞50％，或血小板計數≥50,000/mm3，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例＜50％，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×正常范圍上限(ULN)，血清直接膽紅素≤2.0mg/dL。
所有患者采用Rd方案(第1至21天每日給予來那度胺，在第1、8、15和22天給予地塞米松)治療，28天為一個周期，直至疾病進展或因任何原因停止治療。根據患者的年齡(≤75歲或＞75歲)和腎功能狀況來確定研究治療的初始劑量。
來那度胺：在第1～21天，口服來那度胺，每日一次，28天為一個周期。在篩選時肌酐清除率(Cockcroft-Gault法)估值≥60mL/min的患者，來那度胺起始劑量為25mg/日；篩選時肌酐清除率(Cockcroft-Gault法)估值＜60mL/min，但≥30mL/min的患者，來那度胺起始劑量為10mg/日，可耐受10mg/日來那度胺2個周期，且未出現相關劑量限制性毒性的患者可將劑量增加至15mg/日。在篩選時肌酐清除率(Cockcroft-Gault法)估值＜30mL/min的患者，來那度胺起始劑量為15mg，第1～21天隔日一次，28天為一個周期。
地塞米松：在第1、8、15和22天，每日一次口服地塞米松，28天為一個周期。入組當日年齡≤75歲的患者，地塞米松的起始劑量為40mg。入組當日年齡＞75歲的患者，地塞米松的起始劑量為20mg。
根據獨立療效評審委員會(IRAC)采用歐洲血液和骨髓移植協作組(EBMT)的標準對疾病緩解或進展情況，對以下療效終點進行分析：總緩解率(ORR)，無進展生存期(PFS)，緩解持續時間和總生存期(OS)。緩解類型評定同樣由研究者根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準和EBMT標準進行評估。
表13：基線人口學特征與疾病相關特征–研究MM-021
CLcr=肌酐清除率；ECOG=東部腫瘤協作組；IgA=免疫球蛋白A；IgD=免疫球蛋白D；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；ITT=意向治療；Max=最大值；Min=最小值；SDev=標準差
該研究的主要終點是總最佳緩解率(ORR)，ORR(完全緩解CR或部分緩解PR)基于IRAC采用EBMT標準進行評估。在199例意向性治療(ITT)人群中，12例患者未進行基線后有效性評價，因此，有效性評價人群(EE)包括經IRAC評估并認可的187例患者，其中7例(3.7％)患者達到完全緩解(CR)，82例(43.9％)患者達到部分緩解(PR)。根據IRAC的判定，EE中總共有89例(47.6％)患者獲得緩解。
表14：基于研究者評估的緩解率總結，基于最佳療效評估(有效性評價人群)
?CR=完全緩解；EBMT=歐洲血液和骨髓移植協作組；IMWG=國際骨髓瘤工作組；ITT=意向治療；NE=未評估；PD=疾病進展；PR=部分緩解，SD=疾病穩定。
a?ITT人群的受試者接受過至少一次研究藥物給藥并且進行了至少一次基線后骨髓瘤療效評估。
自研究入組時起至由IRAC通過EBMT標準確定的首次疾病進展日期或臨床研究的死亡日期(兩種情況以先發者計)止，計算無進展生存期(PFS)。表15匯總分析了EE人群的PFS。至第26周大部分受試者(60.6％)未發生事件，有35.5％的受試者至少至第52周無事件發生。
表15：基于研究者評估的疾病無進展生存期總結(有效性評價人群)??
CI=置信區間；EBMT=歐洲血液和骨髓移植協作組；IMWG=國際骨髓瘤工作組；NE=未評估；PFS=疾病無進展生存期；SE=標準誤。
a?根據研究者的評估結果，綜合所有的骨髓瘤評估數據做出療效評估。
b?采用Kaplan-Meier法計算中位數。
c?中位總生存時間的95％置信區間。
在89名通過來那度胺聯合低劑量地塞米松治療獲得緩解的患者中，中位緩解持續時間為38.1周(范圍：1.9-81.6周)。
本研究的另一個次要療效終點是OS，其定義為自入組至死亡的時間。有超過三分之二的受試者(72.2％)生存至第52周，有超過一半的受試者(57.2％)的生存時間達78周。
表16：總生存期總結(意向性治療人群)??
CI=置信區間；ITT=意向治療；NE=未評估；SE=標準誤。
a?采用Kaplan-Meier法計算中位數。
b?中位總生存時間的95％置信區間。

藥理作用
作用機制：來那度胺是沙利度胺的類似物，作用機制尚未完全闡明，已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在5號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖，提高T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能，提高自然殺傷T細胞的數量，通過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成，通過CD34 造血干細胞增加胎兒血紅蛋白的生成，抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因子(如TNF-α和IL-6)的生成。
心臟電生理：在一項隨機，安慰劑和陽性對照的全面QTc研究中，在60名健康男性受試者中進行了來那度胺對QT間期影響的評估。在最大推薦劑量2倍(50mg)條件下，來那度胺對QTc間期的影響不具有臨床意義。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側90％CI的最大上限低于10ms。
毒理研究
一般毒理：來那度胺有潛在的急性毒性，嚙齒動物經口給藥的最低致死劑量為＞2000mg/kg/日。在大鼠26周重復給藥試驗中，以75、150、300mg/kg/日劑量經口給藥后，所有3個劑量組動物均產生了可逆的、與藥物相關的腎盂礦化，且雌猴更為明顯。未見不良反應劑量(NOAEL)為300mg/kg/日，該劑量超過人體日暴露量的50倍。猴經口給予來那度胺4、6mg/kg/日長達20周，可見動物死亡和明顯毒性(體重顯著下降，紅細胞、白細胞和血小板計數下降，多器官出血，胃腸道炎癥，淋巴和骨髓萎縮)。猴經口給予來那度胺1、2mg/kg/日連續1年，可見可逆性骨髓細胞構成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1mg/kg/日劑量下可見白細胞計數下降，此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當。
遺傳毒性：來那度胺Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細胞形態轉化試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：胚胎胎仔發育毒性試驗中，妊娠猴經口給予來那度胺，可見致畸作用，包括沙利度胺樣四肢缺陷，出現該現象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔經口給予來那度胺，劑量高達最高達20mg/kg/日，20mg/kg/日劑量組出現一例流產。在≥10mg/kg/日劑量下出現的發育毒性包括著床后丟失增加(早期和晚期吸收和宮內死亡)、胎仔體重降低、肉眼可見的外觀異常、軟組織與骨骼變異發生率增加。3mg/kg劑量下未見不良影響，該劑量下的暴露量為MRHD時暴露量的1.3倍。妊娠大鼠經口給予來那度胺未見對生殖的不良影響。在另一項試驗中，妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續給予來那度胺，子代雄鼠可見一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣，大鼠并不能充分說明來那度胺對人體胚胎胎兒發育的潛在影響。
致癌性：由于來那度胺預期用途是治療晚期癌癥，故尚未進行致癌性研究。在大鼠26周重復給藥試驗中(最高至300mg/kg/日)，給藥期或恢復期(藥后4周)剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴52周重復給藥試驗中(最高至2mg/kg/日)，在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

吸收
健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后，本品可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5～1.5小時內達到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構體在血漿中的相對暴露大約分別為56％和44％。
健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度，導致AUC下降約20％，Cmax下降50％。但是，在確立來那度胺治療多發性骨髓瘤的有效性和安全性的關鍵性注冊試驗中，給藥時并未考慮進食狀態。因此，來那度胺可與食物同服，也可空腹服用。
分布
在體外，[14C]-來那度胺與血漿蛋白的結合率較低，在多發性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結合率分別為23％和29％。健康受試者服用來那度胺25mg/日后，可在精液中檢測出來那度胺(含量低于服用劑量的0.01％)，停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見注意事項)。
代謝和排泄
體外研究表明來那度胺不是肝臟代謝酶的底物。來那度胺原型藥物是人體內循環中的主要成分。已鑒定出來的2種代謝產物為5-羥基-來那度胺和N-乙酰基-來那度胺，每種代謝產物的濃度都低于循環中原型藥物水平的5％。
在給健康受試者單劑量口服給予[14C]-來那度胺(25mg)后，約90％和4％的放射性劑量分別從尿液和糞便中清除。約82％放射性劑量是未經代謝的來那度胺原藥形式，并幾乎全部通過尿路排泄。5-羥基-來那度胺和N-乙酰基-來那度胺分別占排泄劑量的4.59％和1.83％。來那度胺的腎清除率超過了腎小球濾過率，因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。
在推薦的劑量范圍內(5～25mg/日)，健康受試者和多發性骨髓瘤患者的血漿半衰期大約分別為3小時和3～5小時。
特殊人群
兒科患者
暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學數據。
老年患者
尚未進行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學。群體藥代動力學分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，結果表明年齡不影響來那度胺在體內的分布。
腎功能不全患者
在非惡性腫瘤原因導致的腎功能不全的美國患者中進行了來那度胺的藥代動力學研究。在本項研究中，5例輕度腎功能不全患者(CLcr56～74mL/min)，6例中度腎功能不全患者(CLcr33～46mL/min)，6例嚴重腎功能不全患者(CLcr17～29mL/min)和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來那度胺單次口服給藥。對照組是7例年齡相仿、腎功能正常(CLcr83～145mL/min)的健康受試者，也接受25mg來那度胺單次口服給藥。本項研究的結果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動力學特征與健康人相似。中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經過4小時透析后可以清除體內大約30％的藥物。對腎功能不全患者的推薦調整劑量詳細描述見用法用量。
肝功能不全患者
群體藥代動力學分析包括了輕度肝損傷(N=16、總膽紅素＞1.0≤1.5×ULN或AST＞ULN)的患者人群，結果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數據。
其它影響藥代動力學的因素
群體藥代動力學分析表明，體重(33～135公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。
中國多發性骨髓瘤患者藥代動力學
對接受每天25mg劑量來那度胺的11名中國難治/復發性多發性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約1小時后來那度胺的血漿濃度達到峰值，平均終末半衰期約為3小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cmax和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數據相近。